Diabetische Nephropathie und renal eliminierte Antidiabetika: die richtige Dosis finden
Etwa ein Drittel aller Diabetiker entwickelt eine diabetische Nephropathie. Diabetes ist auch die häufigste Ursache dafür, dass ein Mensch dialysepflichtig wird.
Die Abnahme der Nierenfunktion ist ein langsamer, kontinuierlicher Prozess, der eine ebenso kontinuierliche Anpassung der antidiabetischen Therapie erfordert. Angegeben wird die Nierenfunktion entweder als Kreatininclearance oder als glomeruläre Fitrationsrate (GFR), je nach verwendeter Bestimmungsmethode.
Bei nierengesunden Menschen beträgt die GFR um 120ml/min. Von einer Nierenerkrankung ist auszugehen, wenn Albumin oder andere Proteine im Harn nachweisbar sind und/oder die GFR unter 90ml/min sinkt.
© Sagittaria | stock.adobe.comDie korrekte Dosis von Arzneimitteln für Patienten mit Niereninsuffizienz hängt zum einen von der aktuellen GFR und zum anderen davon ab, zu welchem Anteil der Wirkstoff über die Niere eliminiert wird. Es gilt also, die Pharmakokinetik der Antidiabetika zu kennen.
Pharmakokinetik von Metformin und Glibenclamid
Metformin: renal eliminierter Anteil >99%, Mechanismus: tubuläre Sekretion über den Organischen Kationen-Transporter (OCT1) sowie Multidrug and Toxin Extrusion Protein (MATE) 1 und 2. Halbwertszeit: korreliert eng mit der GFR und verlängert sich bei Niereninsuffizienz von 1,5 auf 5h. Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz erforderlich.
Fazit: Neben der Niereninsuffizienz können OCT- und MATE-Polymorphismen eine Metformin-Kumulation und ein erhöhtes Risiko für die gefürchtete Laktatazidose bewirken. Eine Studie (zitiert in [2]) zeigte jedoch, dass Metforminspiegel und Laktatwerte bei a) Patienten mit einer GFR > 60ml/min, die 1700mg/d Metformin einnahmen und b) Patienten mit einer GFR zwischen 30 und 60ml/min, die 750mg/d einnahmen, vergleichbar waren. Weitere Studien zeigten, dass Metformin entgegen der Kontraindikation auch bei GFR-Werten unter 60ml/min angewandt werden kann, wenn die Dosis angepasst und die Nierenfunktion regelmäßig überprüft wird.
Glibenclamid: Die Muttersubstanz wird vollständig unabhängig von der Niere eliminiert, jedoch sind zwei aktive Metaboliten nierenpflichtig, so dass ihre Clearance (und damit auch das Hypoglykämierisiko) mit der Nierenfunktion korreliert. Manche Studien (zitiert in [2]) belegen, dass Niereninsuffizienz ein Risikofaktor für Hypoglykämien unter Glibenclamid sei. Weitere Risikofaktoren könnten mangelnde Ernährung, vorangegangene Hypoglykämien und lange Krankheitsdauer sein. Glibenclamid ist (ebenso wie Glimepirid) nicht bei Niereninsuffizienz per se, sondern bei einer GFR <30ml/min kontraindiziert, sicherere Sulfonylharnstoffe sind für diesen Fall verfügbar: Glipizid, Gliclazid, Gliquidon (keine aktiven Metaboliten).Andere orale Antidiabetika
Weitere, mit einer Niereninsuffizienz kompatible Antidiabetika sind Repaglinid sowie DPP-4-Hemmer nach Dosisanpassung an die Nierenfunktion (nach Markteinführung von Linagliptin wird auch ein nicht renal eliminierter DPP-4-Hemmer zur Verfügung stehen).
Pioglitazon kann aus Sicht der Pharmakokinetik gut bei Niereninsuffizienz eingesetzt wreden. Jedoch muss aus dynamischer Sicht darauf geachtet werden, dass eine durch die Niereninsuffizienz evtl. bestehende Tendenz zu Wassereinlagerung und reduzierter Knochendichte durch das Pioglitazon nicht noch verstärkt wird.
Dapagliflozin kumuliert bei Niereninsuffizienz (GFR<60ml/min), wirkt aber trotzdem schwächer, da es seinen Wirkort im renalen Tubulus nicht mehr erreicht. Bei GFR-Werten unter 60ml/min sollte es daher nicht eingesetzt werden.
Bei den GLP-1-Rezeptor-Antagonisten Exenatid und Liraglutid ist wiederum nicht die Kinetik das Problem, sondern die Dynamik: Diese Wirkstoffe führen häufig zu Diarrhoe und Erbrechen, die in seltenen Fällen eine Dehydratation und eine akute Niereninsuffizienz nach sich ziehen können. Bei ohnehin chronisch eingeschränkter Nierenfunktion ist diese Nebenwirkung noch gravierender als bei normaler.
Insulin
Insulin wird in der Niere durch enzymatischen Abbau in und an Tubuluszellen eliminiert. Dabei gelangt ein Teil des Insulins per Filtration und ein Teil direkt aus dem Blut an den Ort des Abbaus. Eine abnehmende Nierenfunktion kann bis zu GFR-Werten um 20ml/min kompensiert werden, danach muss die Insulingabe reduziert werden, damit keine Hypoglykämien auftreten. Dies ist unabhängig davon, ob es sich um einen mit Insulin behandelten Typ 1- oder Typ 2-Diabetes handelt.
Über die Kinetik modifzierter Insuline bei Niereninsuffizienz ist wenig bekannt. Die Elimination von Insulin lispro und aspart scheint unabhängig von der Nierenfunktion zu sein.
Die pharmakokinetischen Daten wurden den folgenden Quellen entnommen:
[1] Abt. Klinische Pharmakologie & Pharmakoepidemiologie, Universitätsklinikum Heidelberg: www.dosing.de
[2] AJ Scheen: Pharmacokinetic considerations for the treatment of diabetes in patients with chronic kidney disease. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2013 May;9(5):529-50
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