ARNI neu in der Leitlinie zur Herzinsuffizienz

Gut - Besser - Am BestenLetztes Jahr im September zugelassen – heute schon in den neuen Herzinsuffizienz-Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie ESC bzw. amerikanischer Fachgesellschaften (ACC/AHA/HFSA)  der zu finden. Was der ARNI Valsartan/Sacubitril (Entresto®) geschafft hat, schaffen nicht alle Neuzulassungen so schnell.

ARNI – Neprilysin – was ist das?

ARNI steht für die Kombination aus einem AT1-Rezeptorblocker und einem Neprilysin-Inhibitor – und letzterer stellt ein neues pharmakologisches Target dar, das in der so genannten PARADIGM-HF-Studie so erfolgreich war, dass die Studie vorzeitig beendet wurde: Valsartan / Sacubitril senkte den primären Endpunkt der Studie (Tod oder Hospitalisierung wegen Verschlechterung der Herzinsuffizienz) von 26,5 Prozent in der Enalapril- auf 21,8 Prozent in der ARNI-Gruppe. Das entspricht einer absoluten Risikoreduktion von 4,7% bzw. einer Number Needed to Treat in den 2,25 Jahren Laufzeit von 21.

Neprilysin ist eine membranständige, zinkhaltige Metalloproteinase, die im Extrazellulärraum verschiedene Proteine abbaut, u.a. Bradykinin und Brain Natriuretic Peptide (BNP), aber auch Endothelin, Glucagon, Substanz P, Oxytocin und im ZNS Amyloid-Protein.

Die positive Wirkung auf die Herzinsuffizienz wird dem verminderten Abbau von Bradykinin und BNP zugeschrieben. Da auch ACE-Hemmer den Bradykininabbau hemmen, Bradykinin aber als histaminähnlicher Mediator nicht unproblematisch ist, darf Sacubitril nicht mit einem ACE-Hemmer zusammen und auch erst 36h nach der letzten Einnahme eines ACE-Hemmers gegeben werden. Die gleichzeitige Verordnung eines ACE-Hemmers mit Valsartan/Sacubitril wäre also in doppelter Hinsicht zu hinterfragen: ACE-Hemmer und AT1-Blocker gehören in aller Regel nicht in denselben Medikationsplan, ACE-Hemmer und Neprilysin-Inhibitoren nie.

Stellenwert in den Leitlinien

Valsartan/Sacubitril ist nur für die systolische Herzinsuffizienz zugelassen, also die Form, die mit einer reduzierten Ejektionsfraktion verbunden ist.

Die ESC-Leitlinie empfiehlt weiterhin zunächst den Einsatz von ACE-Hemmern (bzw. bei Unverträglichkeit AT1-Blockern) und Betablockern, bei weiterhin bestehenden Symptomen in Kombination mit einem Mineralcorticoid-Rezeptorantagonisten wie Spironolacton. Falls unter dieser Dreierkombination immer noch Symptome bestehen und die Auswurffraktion unter 35% liegt, kommt nun ARNI zum Zug, d.h. er sollte den anfänglichen ACE-Hemmer bzw. AT1-Blocker ersetzen.

Das Update der US-Leitlinie öffnet ARNI bereits früher die Tür, nämlich nachdem ein ACE-Hemmer oder AT1-Blocker vertragen wurde, aber allein nicht ausreicht, um die Symptome der Herzinsuffizienz zu beherrschen. Auch hier ist ggf. die Kombination mit einem Betablocker und einem Mineralcorticoid-Rezeptorantagonisten vorgesehen.

Anwendungsaspekte

Valsartan / Sacubitril wird zweimal täglich eingenommen, die Relation zum Essen ist ohne Bedeutung. Kontraindikationen sind schwere Leberinsuffizienz oder Cholestase, Schwangerschaft und ein zuvor erlebtes Angioödem. Eine eingeschränkte Nierenfunktion und Hyperkaliämie erfordern  eine strenge Indikationsstellung. Die unerwünschten Wirkungen sind vergleichbar mit denen der ACE-Hemmer und AT1-Blocker allein.

Langzeitwirkungen sind naturgemäß noch nicht abschließend bekannt, Entresto unterliegt der besonderen Überwachung, d.h. Symptome, die im zeitlich plausiblen Zusammenhang mit der Einnahme auftreten, sind als potenzielle unerwünschte Wirkungen zu melden.

Interaktionspotenzial besteht pharmakodynamisch mit anderen Blutdrucksenkern, Wirkstoffen, die den Kaliumspiegel erhöhen und solchen, die Angioödeme verursachen können. Pharmakokinetisch sind v.a. die Transporter OATP1B1 und 1B3 relevant, die durch Sacubitril gehemmt werden (cave: verminderte Clearance etlicher Statine) sowie MRP2, OAT1 und 3, die gemeinsam mitOATP 1B1 und 1B3 die aktiven Metaboliten von Valsartan und Sacubitril eliminieren. Sie werden durch Ritonavir, Cidofovir, Tenofovir, Rifampicin und Ciclosporin gehemmt.

Quellen:

Fachinformation Entresto®, Stand 02/2016

2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure,  doi:10.1093/eurheartj/ehw128

Bildnachweis: bluedesign / Fotolia.com

3 thoughts on “ARNI neu in der Leitlinie zur Herzinsuffizienz

  1. Laut Fachinformation soll Entresto stufenweise aufdosiert werden. Was spricht außer zu niedrigem SBP, zu hohem Kaliumwert und eingeschränkter Nierenfunktion gegen die Zieldosis? Wurde die Aufdosierung vielleicht aus den Augen verloren?

    • Das stimmt, sowohl die Leitlinie als auch die Fachinfo empfehlen initial die 49/51mg-Stärke 2x täglich, nach 2-4 Wochen zu verdoppeln auf 97/103mg 2x täglich.
      Außer bei den Umständen, die Sie schon genannt haben, sollte auch bei Patienten, die vorher keinen oder eine sehr niedrige Dosis eines ACE-Hemmers bzw. AT1-Blockers eingenommen haben, initial die geringste verfügbare Stärke, 24/26mg eingesetzt werden. Hintergrund ist die TITRATE-Studie, die gezeigt hat, dass die Zieldosis bei diesen Patienten mit dem (sonst in der Geriatrie bekannten) „start low, go slow“-Prinzip sehr viel häufiger erreicht und gehalten werden konnte.
      Beantwortet das Ihre Frage?
      Gruß,
      Dorothee Dartsch

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