Keine Interaktion zwischen ASS und topisch appliziertem Diclofenac

pilleHintergrund

Die hemmende Wirkung von ASS auf die Thrombozytenaggregation beruht auf der irreversiblen Hemmung der Cyclooxigenase-1 durch Acetylierung des aktiven Zentrums. Infolge der Inhibition kann das Enzym kein Thromboxan A2 mehr produzieren, das für die primäre Hämostase benltigt wird. Da Thrombozyten keinen Zellkern enthalten, sind sie für den Rest ihrer Lebensspanne nicht in der Lage, die acetylierten Enzyme zu ersetzen, und die Aggregationsfähigkeit ist nachhaltig reduziert, auch wenn ASS längst eliminiert ist.

Wird ASS durch andere NSAIDs wie Diclofenac am Zutritt zum aktiven Zentrum gehindert und eliminiert bevor es an seinen Wirkort gelangen konnte, wird die COX nicht nachhaltig gehemmt, sondern nur so lange, bis das Diclofenac eliminiert ist, denn Diclofenac ist ein reversibler Inhibitor.

Die Wirkungsabschwächung von ASS durch Diclofenac und andere reversible COX-Hemmer wurde in vitro und in vivo auf der Ebene der Thrombozytenaggregation gezeigt [1, 2], ob daraus auch eine Beeinflussung harter Endpunkte, z.B. eine Zunahme von Thromboembolien, erfolgt, ist allerdings unklar.

Neue Erkenntnisse

Nun hat eine kleine Studie an 12 gesunden Probanden untersucht, ob auch topisch als Gel oder Pflaster appliziertes Diclofenac die ASS-vermittelte nachhaltige Thrombozytenaggregation reduziert [3]. Im Vergleich zur alleinigen Einnahme von ASS (325mg) war die Aggregation bei zusätzlicher oraler Einnahme von 50mg Diclofenac stärker, bei zusätzlicher topischer Applikation eines 1,3%igen Diclofenac-Pflasters aber unverändert.

Fazit

Die topische Anwendung von Diclofenac bei Patienten, die ASS zur Thrombozytenaggregations-Hemmung einnehmen, scheint folglich sicher.

Quellen

[1] X Li et al.: Differential impairment of aspirin-dependent platelet cyclooxygenase acetylation by nonsteroidal antiinflammatory drugs. Proc Natl Acad Sci USA. 2014; 111(47):16830-5

[2] Meek et al.: Interference of NSAIDs with the thrombocyte inhibitory effect of aspirin: a placebo-controlled, ex vivo, serial placebo-controlled serial crossover study. Eur J Clin Pharmacol. 2013; 69(3):365-71

[3[ Rowcliffe et al.: Topical diclofenac does not affect the antiplatelet properties of aspirin as compared to the intermediate effects of oral diclofenac: A prospective, randomized, complete crossover study. J Clin Pharmacol. 2015, DOI: 10.1002/jcph.615

ASS in der Primärprävention?

Für die kardiovaskuläre Sekundärprävention ist der Nutzen von ASS gut belegt. Unklar ist jedoch das Nutzen-Risiko-Verhältnis in der Primärprävention, also bei Patienten, die noch keine kardiovaskulären Erkrankungen haben: Zwar reduziert ASS möglicherweise Herz-Kreislauf-Zwischenfälle, ganz sicher aber erhöht es die Blutungsneigung.
 
Ein aktueller Review von CW Nemerovski et al.1 bestätigt erneut die kontroverse Studienlage und die widersprüchlichen Empfehlungen, die verschiedene Leitlinien zu diesem Thema geben.
 
So bleibt nach wie vor die Einzelfallbetrachtung mit der Fragestellung: wie groß ist das kardiovaskuläre Risiko eines (bisher gesunden) individuellen Patienten – ist es so groß, dass es das Blutungsrisiko durch ASS aufwiegt?
 
Verschiedene Scores können zur Einschätzung des individuellen Risikos eines Patienten herangezogen werden. Die o.g. Studie listet die folgenden auf:
 
Der Framingham Risk Score (FRS) berücksichtigt das Alter, Geschlecht, Gesamt-Cholesterol, HDL-Cholesterol,  Blutdruck und das Rauchen und errechnet das 10-Jahres-Risiko für einen Myokardinfarkt. Der Modifizierte Framingham Risk Score schließt zusätzlich noch eine Diabetes-Erkrankung ein.
Von einem hohen Risiko muss ab einem FRS von über 20%, von einem niedrigen bei einem Wert unter 10% ausgegangen werden.
 
Ähnliche – aber in Details durchaus verschiedene – Scores sind der Reynolds Score, ASSIGN score, Framingham stroke risk score, das Systematic Coronary Risk Evaluation (SCORE) system, QRISK scores, und das PROCAM-System.
 
Zusätzlich erhöhen die folgenden Erkrankungen das kardiovaskuläre Risiko und müssen neben den Risikoscores mit berücksichtigt werden: Diabetes mellitus, periphere arterielle Verschlusskrankheit, Aneurysma der Abdominalaorta, symptomatische Stenose der Carotisarterien, chronische Niereninsuffizienz.
Nützlich ist der Überblick, den Nemerovski et al. über die Empfehlungen verschiedener Fachgesellschaften geben:

Fazit: Das Dilemma der fehlenden klaren Empfehlung löst der Review nicht, aber er zeigt die abzuwägenden Faktoren gut auf.
 
1 CW Nemerovski et al., Aspirin for Primary Prevention of Cardiovascular Disease Events. Pharmacotherapy 2012, DOI: 10.1002/phar.1127, published online 27 Sep 2012