Nach Blutung erneut antikoagulieren?

Bei Patienten, die unter gerinnungshemmender Therapie mit Vitamin K-Antagonisten (VKA) oder direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) eine größere Verletzung (z.B. Schädel-Hirn-Trauma, Hüftfraktur, abdominelle Verletzungen) erleiden, imponiert oft die Blutung. Kein Wunder, dass nach der Unterbrechung der Gerinnungshemmung und der Versorgung der Verletzung die Frage im Raum steht, ob die Antikoagulation wieder aufgenommen werden sollte.

Eine aktuelle dänische Registerstudie [1] versucht, diese Frage zu beantworten, indem die Daten von 4541 Trauma-Patienten (Alter: 30-100 Jahre) mit Vorhofflimmern als Indikation für die Antikoagulation aus den Jahren 2005-2016 ausgewertet wurden.

In den drei Jahren, die auf ein solches Ereignis folgten, hatten Patienten, bei denen die Antikoagulation wieder aufgenommen worden war, ein etwa um die Hälfte reduziertes Sterbe- sowie Schlaganfallrisiko gegenüber denen, bei denen auf die Wiederaufnahme der Gerinnungshemmung verzichtet wurde. Das Blutungsrisiko war für VKA um ein Drittel und für DOAK um 15% erhöht. Das Risiko für eine erneute Verletzung war in beiden Gruppen gleich.

Fazit:

Die Autoren folgern: Es erscheint nicht berechtigt, in Fällen wie den hier untersuchten auf die Fortsetzung der Antikoagulation zu verzichten.

Die Ergebnisse der Studie im einzelnen:

  • Fortsetzung der Antikoagulation: 77,3 % (VKA: 60,6 %; DOAK: 16,7 %); Verzicht auf Antikoagulation: 22,7 %.
  • Medianes Alter: 80 (VKA-Gruppe), 81 (DOAK-Gruppe), 81 (Gruppe ohne Antikoagulation)
  • CHA2DS2-VASc (baseline): 4 in allen Gruppen
  • HAS-BLED (baseline): 2 in den Gruppen mit erneuter Antikoagulation, 3 in der Gruppe ohne Antikoagulation

 

  • Absolutes Sterberisiko: 15,3 % (VKA-Gruppe), 15,1 % (DOAK-Gruppe), 19,5 % (Gruppe ohne Antikoagulation)
  • Absolute Reduktion der Mortalität: durch VKA 4,2 %, durch DOAK 4,4 %
  • Absolutes Schlaganfallrisiko: 3,4 % (VKA-Gruppe), 2,8 % (DOAK-Gruppe), 4,0 % (Gruppe ohne Antikoagulation)
  • Absolutes Blutungsrisiko: 4,8 % (VKA-Gruppe), 3,6 % (DOAK-Gruppe), 4,2 % (Gruppe ohne Antikoagulation)
  • Absolutes Trauma-Risiko: 4,4 % (VKA-Gruppe), 4,0 % (DOAK-Gruppe), 4,4 % (Gruppe ohne Antikoagulation)

 

  • Hazard Ratio für Mortalität: VKA-Gruppe 0,48 [95%-Konf.-Int. 0,42-0,53]; DOAK-Gruppe 0,55 [0,47-0,66]
  • Hazard Ratio für Schlaganfall: VKA-Gruppe 0,56 [0,43-0,72]; DOAK-Gruppe 0,54 [0,35-0,82]
  • Hazard Ratio für Blutung: VKA-Gruppe 1,30 [1,03-1,64]; DOAK-Gruppe 1,15 [0,81-1,63]
  • Hazard Ratio für erneutes Trauma: VKA-Gruppe 0,93 [0,73-1,18]; DOAK-Gruppe 0,87 [0,60-1,27]

Quelle:

[1] Staerk L et al.: Resumption of oral anticoagulation following traumatic injury and risk of stroke and bleeding in patients with atrial fibrillation: a nationwide cohort study. Eur Heart J. 2017 Nov 18. doi: 10.1093/eurheartj/ehx598. [Epub ahead of print]

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Muskelschmerzen unter Statin – was tun?

Die AbkürzungNutzen und Risiko einer Statintherapie

Vor allem bei älteren Patienten mit kardiovaskulärem Risiko und erhöhtem Serum-Cholesterol müssen Nutzen und Risiken einer Statintherapie gegeneinander abgewogen werden:

Eine Statintherapie kann das relative Risiko für die Entstehung einer KHK abhängig von genetisch bedingten Grundrisiko um bis zu 50% senken, reduziert das relative Schlaganfallrisiko um 20-30% und das relative Herzinfarktrisiko um knapp 40% [1].

Wie häufig Muskelschmerzen unter Statinen auftreten, ist nicht genau bekannt. Während in klinischen Studien (in denen Risikopatienten meist von vornherein ausgeschlossen sind) kein signifikant erhöhtes Risiko festzustellen ist [2], liegt die Rate außerhalb von Studien vermutlich bei 10-30% [3]. Objektive muskuläre Schädigungen (z.B. die Erhöhung der Kreatinkinase – CK) oder gar Rhabdomyolyse sind aber zum Glück deutlich seltener.

Muskelbeschwerden – was gibt es da?

Myalgie: Muskelschmerzen, Schmerzempfindlichkeit, Muskelschwäche ohne CK-Erhöhung. Wird z.B. beschrieben als Schweregefühl, Muskelsteifheit, Krampfgefühl, Sehnenschmerzen, Muskelschwäche (Patienten erfahren z.B. Probleme beim Öffnen eines Schraubverschlusses, beim Fingerschnipsen, Aufstehen von einem Stuhl).

Myositis: Muskelschmerzen mit deutlicher CK-Erhöhung (Werte zwischen dem 5- und dem 20-fachen des oberen Referenzwertes, also ca. 750-3000 U/l).

Rhabdomyolyse: Muskelschmerzen mit CK-Erhöhung über dem 20-fachen des oberen Referenzwertes, Kreatininanstieg und Nierenversagen (braungefärbter Urin, Myoglobin im Urin).

Risikopatienten

Das Risiko für muskuläre Symptome unter Statinen ist erhöht, wenn / bei

  • die Statinclearance vermindert ist: pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen (v.a. über CYP3A4), pharmakodynamische Interaktionen (z.B. Fibrate), genetische Polymorphismen
  • bestimmte Co-Morbiditäten vorliegen: Muskelerkrankungen, Nieren- oder Leberinsuffizienz, Hypothyreose, Diabetes, geriatrische Vulnerabilität, akute Infektionen
  • fortgeschrittenem Alter (>80), weiblichem Geschlecht, geringem BMI, afrikanischer oder karibischer Abstammung

Bei Vorliegen dieser Risikofaktoren sollten vor Beginn der Statintherapie die Basiswerte für CK und ALT bestimmt werden, um ggf. später erhöhte Werte besser interpretieren zu können.

Statin und Muskelbeschwerden – kausaler Zusammenhang?

Für einen Kausalzusammenhang spricht es, wenn die vom Patienten beschriebenen Muskelschmerzen

  • generalisiert, proximal und symmetrisch in beiden Körperhälften auftreten, v.a. in den Beinen, und sich bei körperlicher Betätigung verstärken,
  • sich innerhalb von einer Woche nach Beginn oder Intensivierung der Statintherapie (oder Eintritt eines verstärkenden Faktors, z.B. Ansetzen interagierender Medikation) einstellen,
  • sich nach Absetzen des Statins schnell und innerhalb eines Monats zurückbilden und wenn
  • andere Ursachen nicht erkennbar sind.

Andere Ursachen können ungewohnt anstrengende körperliche Betätigung, Trauma, virale Erkrankungen, Alkoholexzess, andere Arzneimittel (z.B. Bisphosphonate, Diuretika, Krebstherapeutika) sein.

Diese Faktoren sollten im Beratungsgespräch in der Apotheke geklärt werden, um zu entscheiden, was zu tun ist.

Wann ist eine Intervention nötig?

In der Apotheke ist zu entscheiden, ob der Patient a) zur Überprüfung der Statintherapie oder b) aus anderen Gründen zum Arzt geschickt werden sollte oder c) beruhigt werden kann. Dies richtet sich nach den eben geschilderten Faktoren zur Beurteilung des Kausalzusammenhangs.

Die Statintherapie sollte umgehend gestoppt werden, wenn die Schmerzen stark sind, der CK-Wert das 5-fache des oberen Referenzwertes überschreitet, sich die Nierenfunktion verschlechtert bzw. der Harn dunkel gefärbt ist oder die Leberenzyme AST oder ALT bei zwei Messung das 3-fache des oberen Referenzwertes überschreiten.

Solange die Muskelbeschwerden für den Patienten tolerabel sind und der CK-Wert weniger als das 3-fache des oberen Referenzwertes beträgt, kann die Therapie fortgesetzt werden. Liegt der CK-Wert zwischen dem 3- und dem 5-fachen des oberen Referenzwertes, sollte nach wenigen Tagen (in denen der Patient ungewohnte körperliche Belastung vermeiden muss) erneut getestet werden.

Sind die Beschwerden nicht tolerabel oder liegt der CK-Wert dauerhaft über dem 3-fachen oberen Referenzwert, sollte das Statin gewechselt, die Dosis reduziert oder das Statin für 2 Monate pausiert und danach langsam wieder aufdosiert werden.

Statinintoleranz besteht erst dann, wenn die kleinste Dosis zweier verschiedener Statine zu Problemen geführt hat.

Quellen:

[1] JL Mega et al.: Genetic risk, coronary heart disease events, and the clinical benefit of statin therapy: an analysis of primary and secondary prevention trials. Lancet. 2015; 385(9984):2264-71. A Alpérovitch et al.: Primary prevention with lipid lowering drugs and long term risk of vascular events in older people: population based cohort study. BMJ. 2015; 350:h2335. G Savarese et al.: Benefits of statins in elderly subjects without established cardiovascular disease: a meta-analysis. J Am Coll Cardiol. 2013; 62(22):2090-9

[2] RB Iwere et al.: Myopathy in older people receiving statin therapy: a systematic review and meta-analysis. Br J Clin Pharmacol. 2015; 80(3):363-71

[3] A Farcas et al.: An insight into statin use and its association with muscular side effects in clinical practice. Rom J Intern Med. 2015; 53(2):153-60. ES Stroes et al.: Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapy-European Atherosclerosis Society Consensus Panel Statement on Assessment, Aetiology and Management. Eur Heart J. 2015; 36(17):1012-22

Zum Weiterlesen

GB (2013): The primary care management of myalgia in patients who are taking statins

NZ (2014): Investigating myalgia in patients taking statins

Paracetamol – nicht so sicher wie gedacht?

PharmakovigilanzEine aktuelle systematische Übersichtsarbeit [1] zu den unerwünschten Wirkungen von Paracetamol kommt zu dem Schluss, dass auch dieses Analgetikum kardiovaskuläre, gastrointestinale und renale unerwünschte Wirkungen auslöst und das Mortalitätsrisiko erhöht.

Für diese Aussage wurden alle Beobachtungsstudien bis Mai 2013 ausgewertet, die über unerwünschte Wirkungen unter bestimmungsgemäßem Gebrauch von Paracetamol durch Erwachsene berichteten (therapeutische Dosierung von 0,5–1 g alle 4–6 h bis zu einer maximalen Tagesdosis von 4 g/d).

Die Studien umfassten im Schnitt 83.220 Patienten, insgesamt waren es knapp 665.800. Über Mortalität wurde in zwei, über kardiovaskuläre Ereignisse in vier, über gastrointestinale Ulcera und Blutungen in einer und über Einschränkungen der Nierenfunktion in vier Studien berichtet. In neun dieser Berichte war das Auftreten der jeweiligen Endpunkte dosisabhängig.

Kritisch zu betrachten ist, dass in den ausgewerteten Studien keine Confounder berücksichtigt wurden, wie z.B. gleichzeitige Einnahme von NSAR. Möglich ist auch, dass in diesen Studien vor allem die Patienten Paracetamol erhielten, bei denen kardiovaskuläre, gastrointestinale oder renale Prädispositionen vorlagen, aufgrund derer sie kein NSAR, sondern Paracetamol erhalten sollten.

Stärken sind andererseits die großen Patientenzahlen und die beobachtete Dosisabhängigkeit, die für einen kausalen Zusammenhang spricht. Pharmakologische Plausibilität ist aus dem Wirkmechanismus von Paracetamol herzuleiten, das die zentrale und periphere Prostaglandinsynthese hemmt.

Fazit:

Diese Übersichtsarbeit wird die grundlegende Einstufung von Paracetamol als besser verträgliches Analgetikum für Patienten mit Herz-, GIT- oder Nierenerkrankungen nicht erschüttern, aber sie gibt Anlass, auch bei Paracetamolgabe auf solche unerwünschten Wirkungen zu achten.

 Quelle:

E Roberts et al., Paracetamol: not as safe as we thought? A systematic literature review of observational studies. Ann Rheum Dis 2015;0:1–8. doi:10.1136/annrheumdis-2014-206914, online veröffentlicht 02.03.2015

Rezepturen (DAC/ NRF)

Tipp zu besonderen Fragen der Galenik

Im Internetauftritt der Pharmazeutischen Zeitung (oder direkt dac-nrf.de) findet man unter DAC/NRF  -> NRF Neues Rezeptur Formularium  ->  Rezepturhinweise  -> Datenbank nach Eingabe des Codes aus dem aktuelle NRF eine Bibliothek von sehr informativen Blättern zu einzelnen Substanzen oder speziellen Rezepturproblemen zum Download.

In den Seiten finden sich nicht nur ausführliche Hinweise zur Galenik, Herstellungsweise, Inkompatibilitäten oder Stabilität. Auch zur Nutzen-Risiko-Bewertung oder pharmakologischen Fragen, wie der Auswahl des passenden Salzes oder Esters, sind alle wichtigen Hinweise vorhanden. Wenn vorhanden und notwendig werden auch Alternativ-Vorschläge gemacht. Abschließend ist eine Liste mit Literatur zu finden.

Diese Datenbank kann einem im Apothekenalltag (insbesondere seit Einführung der neuen ApoBetrO) bei der Herstellung von Rezepturen oder der Beratung von Ärzten hervorragende Dienste leisten.

von Carola Schmidt, Hannover – herzlichen Dank!