Metamizol-Update

Metamizol (Novaminsulfon) erlebt seit ca. dem Jahr 2000 eine Verordnungs-Renaissance mit einer Steigerung von um die 9 Mio DDD pro Jahr vor 2000 auf 28 Mio DDD  im Jahr 2010 und ist nach Ibuprofen das am häufigsten verordnete Analgetikum [1,2].

ASS, Diclofenac, Ibuprofen et al. haben ihre Risiken im Bereich der Blutgerinnung sowie der gastrointestinalen  und renalen unerwünschten Wirkungen . Wie schneidet Metamizol im Vergleich ab?

Metamizol und die Blutgerinnung

Wie die NSAR hemmt Metamizol die Thrombozytenaggregation, die klinische Relevanz in Form vermehrter Blutungsvorfälle ist jedoch bisher nicht klar belegt [3]. Hingegen häufen sich die Hinweise, dass Metamizol wie Ibuprofen mit der Thrombozytenaggregationshemmung durch ASS interferiert und dessen kardioprotektive Wirkung vermindert, so dass es vermehrt zu unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen kommen kann [4,5].

 Unerwünschte Wirkungen von Metamizol

Auch ein nephrotoxisches Potenzial ist erst kürzlich wieder in einer Studie beschrieben worden, in der unter Metamizol vermehrt ein akutes Nierenversagen verzeichnet wurde [6]. Am meisten gefürchtet ist die Metamizol-induzierte Agranulozytose. Sie ist zwar sehr selten, imponiert aber durch ihren u.U. schwerwiegenden Verlauf, und die Fallzahlen steigen parallel zu den wachsenden Verordnungszahlen an [7].

Metamizol im Vergleich zu anderen Analgetika

In der Summe scheint Metamizol nicht signifikant häufiger zu unerwünschten Wirkungen zu führen als andere nicht-opioide Analgetika [8]. International wird Metamizol kaum zur Schmerztherapie eingesetzt, und es ist auch nur in wenigen Ländern auf dem Markt.

Für eigene Literaturrecherchen: Der englische Begriff für Metamizol lautet „dipyrone“.

Quellen

[1] Glaeske & Schicktanz: BARMER GEK Arzneimittelreport 2011 S. 39. [Zugriff 15.05.2017] [2] Wissenschaftliches Institut der AOK: Pressemitteilung vom 29.April 2014 [Zugriff 15.05.2017] [3] G Geisslinger et al., The effects on platelet aggregation and prostanoid biosynthesis oft wo parenteral analgesics: ketorolac tromethamine and dipyrone. Throm Haemost 1996; 79:592-597

[4] A Schmitz et al.: Dipyrone (metamizole) markedly interferes with platelet inhibition by aspirin in patients with acute and chronic pain: A case-control study. Eur J Anaesthesiol 2017; 34(5):288-296

[5] A Achilles: Analgesic medication with dipyrone in patients with coronary artery disease: Relation to MACCE. Int J Cardiol 2017; 236:76-81

[6] T Stüber et al.: The use of dipyrone in the ICU is associated with acute kidney injury: A retrospective cohort analysis. Eur J Anaesthesiol 2017 Mar 16. doi: 10.1097/EJA.0000000000000627

[7] LS Blaser et al.: Hematological safety of metamizole: retrospective analysis of WHO and Swiss spontaneous safety reports. Eur J Clin Pharmacol. 2015; 71(2):209-17

[8] T Kötter et al.: Metamizole-Associated Adverse Events: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS One. 2015; 10(4):e0122918

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Keine Interaktion zwischen ASS und topisch appliziertem Diclofenac

pilleHintergrund

Die hemmende Wirkung von ASS auf die Thrombozytenaggregation beruht auf der irreversiblen Hemmung der Cyclooxigenase-1 durch Acetylierung des aktiven Zentrums. Infolge der Inhibition kann das Enzym kein Thromboxan A2 mehr produzieren, das für die primäre Hämostase benltigt wird. Da Thrombozyten keinen Zellkern enthalten, sind sie für den Rest ihrer Lebensspanne nicht in der Lage, die acetylierten Enzyme zu ersetzen, und die Aggregationsfähigkeit ist nachhaltig reduziert, auch wenn ASS längst eliminiert ist.

Wird ASS durch andere NSAIDs wie Diclofenac am Zutritt zum aktiven Zentrum gehindert und eliminiert bevor es an seinen Wirkort gelangen konnte, wird die COX nicht nachhaltig gehemmt, sondern nur so lange, bis das Diclofenac eliminiert ist, denn Diclofenac ist ein reversibler Inhibitor.

Die Wirkungsabschwächung von ASS durch Diclofenac und andere reversible COX-Hemmer wurde in vitro und in vivo auf der Ebene der Thrombozytenaggregation gezeigt [1, 2], ob daraus auch eine Beeinflussung harter Endpunkte, z.B. eine Zunahme von Thromboembolien, erfolgt, ist allerdings unklar.

Neue Erkenntnisse

Nun hat eine kleine Studie an 12 gesunden Probanden untersucht, ob auch topisch als Gel oder Pflaster appliziertes Diclofenac die ASS-vermittelte nachhaltige Thrombozytenaggregation reduziert [3]. Im Vergleich zur alleinigen Einnahme von ASS (325mg) war die Aggregation bei zusätzlicher oraler Einnahme von 50mg Diclofenac stärker, bei zusätzlicher topischer Applikation eines 1,3%igen Diclofenac-Pflasters aber unverändert.

Fazit

Die topische Anwendung von Diclofenac bei Patienten, die ASS zur Thrombozytenaggregations-Hemmung einnehmen, scheint folglich sicher.

Quellen

[1] X Li et al.: Differential impairment of aspirin-dependent platelet cyclooxygenase acetylation by nonsteroidal antiinflammatory drugs. Proc Natl Acad Sci USA. 2014; 111(47):16830-5

[2] Meek et al.: Interference of NSAIDs with the thrombocyte inhibitory effect of aspirin: a placebo-controlled, ex vivo, serial placebo-controlled serial crossover study. Eur J Clin Pharmacol. 2013; 69(3):365-71

[3[ Rowcliffe et al.: Topical diclofenac does not affect the antiplatelet properties of aspirin as compared to the intermediate effects of oral diclofenac: A prospective, randomized, complete crossover study. J Clin Pharmacol. 2015, DOI: 10.1002/jcph.615

Clopidogrel + PPI = vermutlich unkritisch

pilleProtonenpumpenhemmer (PPI) werden gern zum Schutz vor gastrointestinalen Blutungen verordnet, vor allem auch in Kombination mit der dualen Thrombozytenaggregationshemmung mit ASS und Clopidogrel. Weil Clopidogrel als Prodrug erst durch CYP 2C19 aktiviert werden muss, bevor es seine Wirkung entfalten kann, PPI dieses Enzym aber hemmen, sind zahlreiche Studien verschiedenster Art unternommen worden, um festzustellen, ob diese Interaktion klinisch relevant ist.

Die Ergebnisse: widersprüchlich – klare Empfehlungen für die Klinik nicht abzuleiten.

Nun bestätigt eine neue Meta-Analyse [1], dass die Widersprüche einem bestimmten Muster folgen: Während Beobachtungsstudien ohne Randomisierung ein klinisch relevantes Risiko postulierten, zeigten prospektive, randomisierte und kontrollierte Studien keine negative Auswirkung der Kombination.

Unterschiedliche Studientypen, unterschiedliche Aussagekraft

Randomisierung und Kontrollgruppen in prospektiven Studien dienen dazu, den Effekt einer zu untersuchenden Intervention (hier die Kombination aus Clopidogrel und PPI) von verzerrenden Einflüssen zu befreien, wie sie z.B. in Beobachtungsstudien auftreten, wenn die Patienten mit hohem Risiko vorsichtshalber noch ein PPI zusätzlich verordnet bekommen. Durch einen solchen systematischen Unterschied zwischen den verglichenen Patienten kann es so aussehen, als sei der PPI für häufigere kardiovaskuläre Vorfälle verantwortlich, während die Ursache hierfür in Wahrheit bei dem erhöhten Risiko zu suchen ist.

Fazit

Insofern ist den Ergebnissen der prospektiven, randomisierten und kontrollierten Studien grundsätzlich mehr Glauben zu schenken als unkontrollierten Beobachtungsstudien. Das heißt in dieser Fragestellung, dass die Kombination aus Clopidogrel und PPI kein klinisch relevante Interaktion zeigt und sicher eingesetzt werden kann – zumal das gastrointestinale Blutungsrisiko auf diese Weise gesenkt wird. In diesem Punkt sind sich die Studien einig.

Natürlich kann man pragmatisch Pantoprazol als PPI auswählen, das die geringste Hemmwirkung auf CYP 2C19 zeigt, aber zwingend ist diese Einschränkung nach aktueller Datenlage nicht mehr.

Quelle:

RN Cardoso et al.: Incidence of cardiovascular events and gastrointestinal bleeding in patients receiving clopidogrel with and without proton pump inhibitors: an updated meta-analysis. OpenHeart 2015;2:e000248. doi: 10.1136/openhrt-2015-000248

Besser gemeinsam: ein Netzwerk für die Pharmazie-Fortbildung

Überall und ständig hört und liest man von Synergien, Netzwerken und Nachhaltigkeit.Bei uns auch: Zahlreiche Gespräche mit berufsständischen Organisationen und Fachgesellschaften, mit Apothekerinnen und Apothekern bestärken uns darin, dass es Sinn macht, genauer zu schauen:

 

    • Apothekerschaft in der Fortbildungswelt Was braucht der Berufsstand und jeder einzelne seiner Vertreter, um Anforderungen an patientenorientierte Pharmazie gerecht zu werden und das Potenzial zugunsten der Arzneimitteltherapiesicherheit zu nutzen?

 

  • Wer kann dazu auf welche Weise beitragen? Wie können wir Kompetenzen, Infrastrukturen und Personen sinnvoll so zusammenbringen, dass jeder sich auf das konzentrieren kann, was er besonders gut kann – und von dem profitiert, was andere mit weniger Aufwand – vielleicht besser – übernehmen können?

 

besser gemeinsam Wir schlagen dazu ein neues „Interaktions-Kapitel“ auf, mit der Überschrift: „Wie können Ressourcen und Kompetenzen verschiedener Akteure zum Nutzen aller interagieren?“. Unser Beitrag dazu: Der Ausbau unseres Netzwerks, in dem wir unseren neuen Partner, die Apothekerkammer Westfalen-Lippe, herzlich begrüßen! Netzwerkpartner Apothkerkammer Westfalen-Lippe

Was uns konkret uns dazu bewogen hat, und welchen Nutzen wir für wen ausmachen, lesen Sie HIER.  Weitere Partner sind willkommen.

 

Newsletter Nr. 02/2013

Um welche Pflanze handelt es sich?

  1. Galanthus nivalis,
  2. Leucojum vernum,
  3. Narcissus pseudonarcissus,
  4. Convallaria majalis?
    zur Auflösung
Influenza beim Kind: Die FDA hat die Indikation von Oseltamivir auf den Altersbereich ab 2 Wochen erweitert. In Deutschland gilt nach wie vor die Zulassung ab einem Alter von 1 Jahr. Die FDA-Zulassung liefert aber auch uns eine adäquate Dosierung: Anders als bei Kindern über 1 Jahr, für die die Dosierung nach Gewichtskategorien erfolgt, sollen Kinder zwischen 2 Wochen und 1 Jahr zweimal täglich 3mg/kg Oseltamivir bekommen. Die Behandlungsdauer beträgt 5 Tage und darf nicht später als 2 Tage nach Symptomeintritt begonnen werden. Das Virustatikum ist nicht als Influenzaprophylaxe einzusetzen.
Arzneimitteltherapie für besondere Altersgruppen: Am 18.04.2013 startet das nächste Online-Seminar zu dieser Thematik. Dort geht es um die Besonderheiten der Therapie bei Kindern, Schwangeren und Senioren. Das sind neben den physiologischen und pharmakologischen auch funktionelle Unterschiede wie Zulassungssituation, optimale Applikationswege, Polypharmazie, Compliance u.a. Anmeldung bis 21.03.2013 nähere Information finden Sie hier.
Ist das eine Interaktion? Ein 69-jähriger Patient wird mit Übelkeit, Brechreiz, Magen-Darm-Krämpfen und Durchfall in die Klinik gebracht. Wegen eines Atemwegsinfekts hatte er seit 2 Tagen Cefalexin 3x tägl. 1000mg eingenommen. Die Arzneimittelanamnese ergibt nur Amlodipin (wg. vasospastischer Angina pectoris, 1x tägl. 10mg). Könnten die Beschwerden durch eine Interaktion zwischen beiden Wirkstoffen hervorgerufen werden? Auflösung ab 01.03. hier.
Arzneimittelinteraktionen: Am 18.04.2013 startet auch zu diesem Thema ein Online-Seminar. Im Zentrum stehen die Anwendung von Interaktionsdatenbanken und die Beurteilung der Relevanz potenzieller Interaktionen, die die Grundlage für eine adäquate Intervention darstellt. Anmeldung bis 21.03.2013, nähere Information finden Sie hier.
Calcium: Hilft viel viel? Calcium kann bei Osteoporose die Knochenstabilität erhöhen und das Frakturrisiko mindern. Wie sieht es mit kardiovaskulären Wirkungen aus? Eine große Beobachtungsstudie aus Heidelberg (1) von Prof. Dr. D. Dartsch.
Valproat in der Schwangerschaft: mindert später den IQ der Kinder. Diese unerwünschte Wirkung ist jetzt bis zum Schulkind-Alter untersucht und belegt. In der DAZ Nr. 8 vom 21.02.2013 finden Sie auf S. 42 eine Zusammenfassung der NEAD-Studie (2) von Prof. Dr. D. Dartsch.
Campus Pharmazie-Seminare als Best Practice Modell: Am 18. Februar stellte J. Hamadeh anlässlich der Fachtagung „Q2P-Forum 2013 – Herausforderungen der mediengestützten Weiterbildung“ das Konzept vor, das den Campus Pharmazie-Seminaren zugrunde liegt. Sie beleuchtete die Beweggründe, die hinter den Aspekten „moderiert“ und „online“ stecken, zeigte den Teilnahmenutzen auf – und mit einem Blick hinter die Kulissen auch den Aufwand der Entwicklung und Moderation. Der halbstündige Vortrag wurde live online übertragen.

 

Mit kollegialen Grüßen
in den beginnenden Frühling

Prof. Dr. Dorothee Dartsch (Klinische Pharmazie)
Jasmin Hamadeh (Mediendidaktik und Lernorganisation)


Auflösung: Frühlingsfoto: Das Bild zeigt 2) Leucojum vernum – auch „Frühlingsknotenblume“ oder „Märzbecher“ genannt.

(1) Li K et al., Heart (2012) 98(12):920-5

(2) Meador KJ, et al. Lancet Neurol (2013) published online 23.01.13.

Cefalexin – Amlodipin

zum Fall „Insulin und Triple-Therapie“ vom 02.04.2013 geht es hier

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Ist das eine Interaktion?   

Ein 69-jähriger Patient wird mit Übelkeit, Brechreiz, Magen-Darm-Krämpfen und Durchfall in die Klinik gebracht. Wegen eines Atemwegsinfekts hatte er seit 2 Tagen Cefalexin 3x tägl. 1000mg eingenommen. Die Arzneimittelanamnese ergibt nur Amlodipin (wg. vasospastischer Angina pectoris, 1x tägl. 10mg). Könnten die Beschwerden durch eine Interaktion zwischen beiden Wirkstoffen hervorgerufen werden?

Die Auflösung folgt an dieser Stelle am 01.03.2013

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Nachtrag am 01.03.13: Die Auflösung finden Sie in der Diskussion / den Kommentaren zu diesem Beitrag.