Newsletter Nr. 01/2021

Antikonvulsiva in der Schwangerschaft: In einer aktuellen Bewertung der Datenlage zu Fehlbildungen und Störungen der kindlichen neurologischen Entwicklung durch Antikonvulsiva während der Schwangerschaft hat die britische Commission on Human Medicines eine Empfehlung abgegeben, welche Wirkstoffe bevorzugt eingesetzt werden sollten. Die Empfehlungen haben wir für Sie zusammengestellt.

Und die Analgetika? Etwa 60% der Schwangeren verwenden in der Schwangerschaft OTC-Analgetika. Das ist lt. einer Auswertung der Aberdeen Maternity and Neonatal Databank mit einem höheren Risiko für das ungeborene Kind assoziiert. Wir haben die Auswertung für Sie zusammengefasst und berichten, welche Risiken erhöht sind und welches Analgetikum diese Assoziation nicht zeigt.

Achtung pharmakodynamische Interaktionen: Bei Patienten, die Gerinnungshemmer einnehmen, besteht ein erhöhtes Risiko, durch eine Interaktion vom schmalen Grat zwischen Thrombose und Blutung abzukommen. Welche Interaktionen besonders relevant für die Praxis sind, haben wir für Sie anhand einer frisch publizierten Studie zusammengestellt.

Interessantes Tool für pharmakokinetische Interaktionen: Der „DDI Predictor“ ist ein in der akademischen Version kostenfreies Werkzeug, das quantitative Prognosen der Auswirkungen von Interaktionen über CYP-Enzyme und p-Glykoprotein sowie bei Polymorphismen der zugehörigen Gene und auch bei Leberzirrhose erlaubt. Auch für die Kopplung von Interaktionen mit Polymorphismen oder Zirrhose können Vorhersagen abgerufen werden. Im Blog haben wir eine relevante Interaktion in der Kombination mit einer Leberzirrhose durchgespielt.

Medikationsanalyse einführen, aber wie? Die Evidenz für den klinischen und ökonomischen Nutzen von Medikationsanalysen wird international immer besser. Dennoch werden Modellprojekte wie z. B. ARMIN, ATHINA und Apo-AMTS nicht automatisch in die Regelversorgung übernommen. Welche Rolle die Inhaber*innen von Apotheken dabei spielen, untersuchen wir derzeit gemeinsam mit unseren Kooperationspartnern in Aberdeen. Wie Sie Ihre persönliche Einschätzung in die Studie einfließen lassen können, erfahren Sie in unserem Blog.

Fachapotheker-Akkreditierungen: Nach den Seminaren „Besondere Altersgruppen“ und „Arzneimittelinteraktionen“ hat nun auch das Seminar „Literaturrecherche und Arzneimittelinformation“ die Akkreditierung für die Weiterbildung erhalten, und zwar beim Fachapotheker für Allgemeinpharmazie, Klinische Pharmazie und Arzneimittelinformation. Welche Seminare abgedeckt sind, lesen Sie auf unserer Website.

Seminar-Fahrplan 2. Hj. 2021: Nach der Sommerpause starten wir mit dem Seminar „Medizinische Literaturrecherche und Arzneimittelinformation“ (02.09. – 29.09.2021). Darauf folgen die „Angewandte Pharmakokinetik“ (14.10. – 10.11.2021) und die „Unerwünschten Arzneimittelwirkungen und Pharmakovigilanz“ (18.11. – 15.12.2021). Sie sind uns herzlich willkommen – melden Sie sich an.

Wir wünschen allen Kolleginnen und Kollegen erholsame Sommerwochen unter blauem Himmel. Bleiben Sie gesund!

Jasmin Hamadeh
(Mediendidaktik)
und das
Dr. Dorothee Dartsch
(Klinische Pharmazie)
Campus-Team

Details zu allen Themen auf unserer Website. Die hellblau hervorgehobenen Begriffe sind mit den entsprechenden Internetseiten verlinkt.

Hier können Sie unseren Newsletter herunterladen: PDF-Datei

Bildnachweis: © CaP Campus Pharmazie GmbH

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Online-Tool für die quantitative Analyse von CYP-Interaktionen

Der „DDI Predictor“ ist ein in der akademischen Version kostenfreies Werkzeug, das quantitative Prognosen der Auswirkungen von Interaktionen über CYP-Enzyme und p-Glykoprotein sowie bei Polymorphismen der zugehörigen Gene und auch bei Leberzirrhose erlaubt. Auch für die Kopplung von Interaktionen mit Polymorphismen oder Zirrhose können Vorhersagen abgerufen werden.

Die Vorhersage basiert auf physiologiebasierten pharmakokinetischen (PBPK- )Modellen und kann auch für Kombinationen von Faktoren erfolgen, für die es noch keine Daten aus klinischen Studien gibt.

Ein Beispiel

Einer Brustkrebspatientin unter Tamoxifen wird Duloxetin 60mg/d neu verordnet. Tamoxifen ist ein Prodrug, das durch CYP 3A4 und 2D6 zum aktiven Metaboliten Endoxifen metabolisiert wird. Duloxetin ist ein moderater 2D6-Inhibitor. Vom starken 2D6-Inhibitor Paroxetin ist bekannt, dass er den Spiegel von Endoxifen um 65-75% senkt. Was heißt das für die aktuelle Verordnung?

Vom DDI Predictor erfahren wir, dass 2D6 einen Anteil von 75% des Tamoxifens metabolisiert. Duloxetin vermindert die 2D6-Aktivität um 79%. Das Verhältnis der Endoxifen-AUC ohne und mit Duloxetin wird mit 0,41 (41%), die 5. und 95. Perzentile mit 0,24 und 0,68 angegeben. Die bisher gut wirksame und verträgliche Tamoxifen-Dosis müsste also um den Faktor 1/0,41=2,4 erhöht werden.

Wie wirkt sich eine zusätzliche Leberzirrhose aus?

Falls die Patientin zudem eine Leberzirrhose aufweist, müssen zwei unterschiedliche Szenarien betrachtet werden:

Im o.g. Beispiel war für die zirrhotische Patientin eine passende Tamoxifendosis gefunden worden, bevor das Duloxetin hinzukommen sollte. Wenn die Zirrhose bereits fortgeschritten ist (Child-Pugh-Score C), ist die metabolische Kapazität inkl. der 2D6-Aktivität eingeschränkt, die Tamoxifendosis trägt dem bereits Rechnung, und eine Interaktion wirkt sich nicht mehr so stark aus. Dementsprechend ändert sich das Verhältnis der Endoxifen-AUC ohne und mit Duloxetin von 0,41 ohne Zirrhose auf 0,45 (CPS A), 0,61 (CPS B) und 0,82 (CPS C). Je höher der Schweregrad der Zirrhose, desto weniger ändert sich die AUC infolge der Interaktion. Die neue Tamoxifendosis für eine Patientin mit einem CPS C müsste bei Ansetzen des Duloxetins nur um den Faktor 1/0,82=1,2 erhöht werden.

Anders ist das, wenn die Patientin das Duloxetin bereits nimmt und Tamoxifen neu hinzu kommen soll. Das AUC-Verhältnis ändert sich dann von 0,41 ohne Zirrhose auf 0,3 (CPS A), 0,2 (CPS B) und 0,14 (CPS C). Die Tamoxifen-Initialdosis muss bei einer Patientin mit Zirrhose im Schweregrad CPS C, die Duloxetin einnimmt, gegenüber der empfohlenen Standarddosis um den Faktor 1/0,14=7 erhöht werden, um wirksame Endoxifenspiegel zu erreichen. Das Ausmaß der notwendigen Dosiserhöhung wirft dann sicherlich die Frage auf, ob es nicht bessere Alternativen als Duloxetin bzw. Tamoxifen gibt, aber das ist eine andere Geschichte.

Der DDI Predictor wird von der Genophar II Working Group unter der Leitung von Michel Tod (Univeristé Lyon) betrieben und wurde an einer Vielzahl von Wirkstoffpaaren, für die klinische Daten vorliegen, validiert. Nutzung, wie üblich, auf eigene Verantwortung.

Zu diesem Thema passen unsere Seminare…

Arzneimittelinteraktionen„, „Literaturrecherche und Arzneimittelinformation„, „Angewandte Pharmakokinetik“ und „Eliminationsstörungen„. Prüfen Sie doch gleich, ob eins davon Ihnen bei der täglichen Arbeit helfen kann. Termine finden Sie hier.

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OTC-Analgetika: Risiko in der Schwangerschaft

Der Gebrauch von OTC-Analgetika in der Schwangerschaft ist lt. einer Auswertung der Aberdeen Maternity and Neonatal Databank mit einem höheren Risiko für das ungeborene Kind assoziiert. Die Frage, ob ein Kausalzusammenhang besteht oder ob hinter der Analgetika-Einnahme und dem erhöhten Risiko eine andere, gemeinsame Ursache steckt, kann eine solche Auswertung allerdings nicht beantworten.

Die Datenauswertung umfasst 151.141 zwischen 1985 und 2015 dokumentierte Schwangerschaften und wurde bei der Tagung der European Society of Human Reproduction and Embryology als Posterbeitrag präsentiert.

Insgesamt verwendeten 29% der Frauen während der Schwangerschaft OTC-Analgetika (Paracetamol, ASS, Diclofenac, Naproxen, Ibuprofen) einzeln oder in Kombination. Über die letzten sieben Jahre der Studie nahm dieser Anteil allerdings auf 60% zu. Wurden diese Analgetika eingenommen, stiegen folgende Risiken an:

  • Neuralrohrdefekt: adjustiertes Odds Ratio (aOR) 1,64 (95% Konfidenzintervall 1,08-2,47)
  • Aufnahme auf Neugeborenenstation: aOR 1,57 (1,51-1,64)
  • Neonataler Tod: 1,56 (1,27-1,93)
  • Frühgeburt: aOR 1,50 (1,43-1,58)
  • APGAR-Score<7 n. 5min: aOR 1,48 (1,35-1,62)
  • Totgeburt: aOR 1,33 (1,15-1,54)
  • Geburtsgewicht <2500g: aOR 1,28 (1,20-1,37)
  • Hypospadie (nur männl. Kinder): aOR 1,27 (1,05-1,54)
  • APGAR-Score<7 n. 1min: aOR 1,18 (1,13-1,23)
  • Geburtsgewicht >4000g: 1,09 (1,05-1,13)

Der Gebrauch von Paracetamol allein war nicht mit einem erhöhten Risiko für diese Vorkommnisse assoziiert. Die Rate an Totgeburten unter Diclofenac allein war reduziert (aOR 0,59; 0,41-0,87).

Die Angaben zum Analgetika-Gebrauch waren selbst-berichtet und enthielten keine Details zur Häufigkeit und Dosierung. Der Beobachtungszeitraum umfasste nur die Neugeborenen-Periode, so dass Langzeitfolgen hier nicht berichtet werden. Andererseits ist dies nach Aussage der Autor*innen eine der umfassendsten Studien zur Auswirkung von Analgetika in der Schwangerschaft.

Ihre Schlussfolgerung: Das erhöhte Risiko der Anwendung von OTC-Analgetika in der Schwangerschaft verlangt eine besonders sorgfältige Beratung in dieser Situation.

Da es sich um frei verkäufliche Präparate handelt, muss diese vor allem in den Apotheken erfolgen.

Zu diesem Thema passen unsere Seminare „Arzneimitteltherapie bei Patienten besonderer Altersgruppen“ und „Medizinische Literaturrecherche und Arzneimittelinformation„.

Quelle:

A. Zafeiri et al.: Maternal over-the-counter analgesics use during pregnancy and adverse perinatal outcomes: cohort study of 151,141 singleton pregnancies. Abstract P-732, 37th Virtual Annual Meeting of the European Society of Human Reproduction and Embryology.

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Literaturrecherche in der Weiterbildung 2021

Sie stehen auf der Warteliste für einen Platz im Fachapotheker-Seminar? Dann kommen Sie doch zu uns. Auch in diesem Jahr ist unser Seminar zur Literaturrecherche in drei Fachapotheker-Gebieten bzw. -Bereichen anerkannt:

Medizinische Literaturrecherche und Arzneimittelinformation (Laufzeit 02.09.-29.09.2021)

  • Gebiet: Fachapotheker für Allgemeinpharmazie
  • anrechenbar als Veranstaltung (n. neuer Durchführungsempfehlung):
  • Seminar A.3: Arzneimittelinformation in der Apotheke (8h)
  • Seminar A.12: Klinische Studien (neu: 11h)
  • Gebiet: Fachapotheker für Klinische Pharmazie
  • anrechenbar als Veranstaltung:
  • Seminar 5: Arzneimittelinformation (20h)
  • Gebiet: Fachapotheker für Arzneimittelinformation
  • anrechenbar als Veranstaltung:
  • Seminar 1: Recherche, Bewertung und Weitergabe von Arzneimittelinformation (16h)

Wir freuen uns auf ein produktives Seminar mit den bereits angemeldeten Teilnehmern. Noch ist die maximale Anzahl nicht erreicht. Melden Sie sich hier an.

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Medikationsanalyse einführen, aber wie?

Stellschrauben für eine erfolgreiche Implementierung

In vielen Ländern ist die Medika­tionsanalyse als honorierungsfähige Leistung in öffentlichen Apotheken längst etabliert. Die Evidenz ist zunehmend gut belegt. Medika­tionsanalysen konnten Arzneimittel-bezogene Probleme reduzieren, verbesserten klinische Parameter wie den Blutdruck, Blutfettwerte und Blutzuckerspiegel, reduzierten die Anzahl ungeplanter Krankenhauseinweisungen und halfen, Kosten im Gesundheitswesen zu senken. Trotz solcher eindrucksvoller Belege ist die Übernahme von Modellprojekten wie z. B. ARMIN, ATHINA und Apo-AMTS in die Regelversorgung kein „Selbstläufer“, sondern hängt von vielen Faktoren ab.

In einer systematischen Übersichtsarbeit zur Frage, welche begünstigenden und hemmenden Faktoren für die Implementierung der Medikationsanalyse als Dienstleistung in der öffentlichen Apotheke bekannt sind, haben Dorothee Michel und Dorothee Dartsch aus Hamburg sowie Anita Weidmann und Antonella Tonna aus Aberdeen 23 Studien aus neun Ländern ausgewertet.

Die Arbeit befindet sich derzeit bei der Fachzeitschrift Research in Social and Administrative Pharmacy in der Begutachtung. Vorab ist ein Kurzbericht in der Deutschen Apothekerzeitung erschienen (DAZ 21/2021).

Studie zur Perspektive der Apothekenleiter*innen auf die Medikationsanalyse – machen Sie mit!

Hier in Deutschland werden die Apotheken­leiter*innen entscheiden, ob sie die Medikationsanalyse in ihren Betrieben anbieten wollen. Deshalb sollen ihre Sichtweisen im nächsten Schritt in einer Interview-Studie genauer erforscht werden. Als Apothekenleiter*in können Sie daran teilnehmen!

Medikationsanalysen ja oder nein, keinerlei oder ganz viel Erfahrung. Egal, wie Sie dazu stehen, wir möchten wissen, was Sie bewegt, und laden Sie zu unserer Studie ein. Über den QR-Code oder diesen Link gelangen Sie zu einer kurzen Umfrage (9 Fragen; 2 Minuten Zeitbedarf), in der Sie uns Ihre Kontaktdaten für die Teilnahme an einem knapp 30-minütigen Online-Interview mitteilen können.

Leiten Sie diesen Beitrag sehr gerne an Apothekenleiterinnen und -leiter weiter, die Interesse an einer Teilnahme haben könnten. Wir freuen uns auf rege Beteiligung!

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Achtung pharmakodynamische Interaktionen!

Bei Patienten, die Gerinnungshemmer einnehmen, besteht ein erhöhtes Risiko, durch eine Interaktion vom schmalen Grat zwischen Thrombose und Blutung abzukommen.

Welche Interaktionen sind besonders relevant für die Praxis?

Wie eine kürzlich publizierte ’nested Case Control‘-Studie [1] zeigt, treten gefährliche Blutungen unter direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK; dazu zählen Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban und Dabigatran) weitaus häufiger durch pharmakodynamische als durch pharmakokinetische Interaktionen auf.

Mechanistisch stehen bei den pharmakokinetischen Interaktionen vor allem Modulatoren von p-Glykoprotein im Vordergrund. Für Rivaroxaban und Apixaban müssen auch CYP 3A4- und (mit noch ungeklärter klinischer Relevanz) BCRP-Modulatoren beachtet werden. Unter Patienten, die mit Blutungen unter DOAK im Krankenhaus vorstellig wurden, war allerdings die Wahrscheinlichkeit, dass sie kinetisch interagierende andere Arzneimittel einnahmen, eher geringer als in vergleichbaren Patienten ohne Blutung: das Odds Ratio lag bei 0,69 (95%-Konfidenzintervall 0,53–0,90).

Die Wahrscheinlichkeit, dass pharmakodynamisch interagierend Arzneimittel im Spiel waren, war dagegen mit einem Odds Ratio von 1,88 (1,36–2,61) knapp verdoppelt. In den Medikationen der betroffenen Patienten fanden sich die Thrombozytenaggregationshemmer ASS, Clopidogrel, Ticlopidin und Ticagrelor, nichtsteroidale Analgetika, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, z.B. Citalopram und Fluoxetin, sowie die Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer Venlafaxin und Duloxetin.

Was könnte dahinter stecken?

Ein möglicher Grund könnte sein, dass die Patienten in der Studie die DOAK verwendeten, die weniger anfällig für kinetische Interaktionen sind (Dabigatran, Edoxaban) – das war jedoch nicht der Fall. Rivaroxaban war sowohl bei den Fällen als auch bei den Kontrollen zu über 50% vertreten, Apixaban und Dabigatran teilten sich die 2. Hälfte, Edoxaban war noch gar nicht vertreten. Ein anderer möglicher Grund könnte gewesen sein, dass viel weniger pharmakokinetisch als pharmakodynamisch interagierende Wirkstoffe verwendet wurden. Es war aber genau umgekehrt: In der Gruppe der Fälle nahmen 45% Wirkstoffe mit pharmakokinetischem und 21,6% mit pharmakodynamischem Interaktionspotenzial ein. In der Gruppe der Kontrollen waren dies 51,2% (kinetisch) und 13,5% (dynamisch). Hätte es sich um Vitamin K-Antagonisten statt DOAK gehandelt, könnte man weiter spekulieren, dass pharmakokinetische Interaktionen sich, anders als pharmakodynamische, durch eine Veränderung des INR-Wertes bemerkbar machen. Aber bei den DOAK ist der INR-Wert ohnehin kein verwendbarer Parameter.

Als Wirkstoffe mit pharmakokinetischem Interaktionspotenzial zu DOAK wurden in der genannten Studie mit Atorva- und Simvastatin sowie Digoxin vorwiegend moderate Inhibitoren verordnet. Kontraindizierte Kombinationen mit starken Inhibitoren wir Azol-Antimykotika oder Ciclosporin waren nicht beteiligt. Sie hätten das Odds Ratio bei den pharmakokinetischen Interaktionen möglicherweise erhöht. Interessanterweise wurden die genannten Statine und Digoxin in der Kontrollgruppe (ohne Blutung) genauso häufig verwendet, wie in der Fallgruppe.

Eine weitere These wäre, dass die Patienten mit pharmakokinetischen Interaktionen niedrigere Dosierungen der DOAK verordnet bekommen hatten. Auch dies war aber nicht der Fall.

Im Fall einer leitliniengerechten Kombination von DOAK mit Thrombozytenaggregationshemmern wird ein erhöhtes Blutungsrisiko bewusst in Kauf genommen. Ist die Kombination nicht indiziert und insofern ein Medikationsfehler, gilt das allerdings nicht, ebensowenig bei der Verordnung von NSAR, SSRI oder SNRI zusammen mit DOAK. In welchen Indikationen DOAK und Komedikationen verordnet wurden, ist der Studie ebensowenig zu entnehmen wie Daten zur Adhärenz.

Eine letzte Erklärung könnte sein, dass pharmakokinetische Interaktionen bei Ärzten wie Apothekern oft viel präsenter im Fokus stehen als pharmakodynamische. Dies wird dadurch unterstützt, dass Datenbanken kinetische Interaktionen sehr zuverlässig anzeigen, während pharmakodynamisch-additive Interaktionen oft nur aus dem händischen Vergleich der Nebenwirkungsprofile hervorgehen.

Wenn Sie mehr über Interaktionen, ihre Relevanz und den Umgang damit in der Praxis erfahren möchten, melden Sie sich doch für das Seminar „Arzneimittelinteraktionen an. Es ist für die Weiterbildung zum Fachapotheker Allgemeinpharmazie akkreditiert.

Quelle

[1] Zhang Y et al.: Risk of major bleeding among users of direct oral anticoagulants combined with interacting drugs: A population-based nested case–control study. Br J Clin Pharmacol. 2020;86:1150–1164

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Frühere Beiträge zu verwandten Themen finden Sie übrigens hier:

Pharmakodynamische Interaktionen mit Antidiabetika

PD-Interaktionen von Psychopharmaka

CYP-Interaktionen

Interaktion mit QT-Zeit-Verlängerung: relevant?

Orale Antikoagulation: Fehler vermeiden

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Interaktionsseminar in der Weiterbildung akkreditiert

Auch für den neuen Seminarspiegel in der Weiterbildung zum Fachapotheker für Allgemeinpharmazie ist unser Interaktionsseminar akkreditiert, und zwar als

Seminar A.6 „Interaktionsmanagement in der Apotheke“ mit 8 Stunden.

Es geht vor allem um die Bewertung von Aussagen verschiedener Datenbanken und die Bewertung der Relevanz. Und auf der Basis natürlich um die Abwägung verschiedener Lösungsvorschläge.

Das Seminar beginnt am 27.05. und endet am 23.06.2021. Falls Sie sich gerade fragen, wie man neben dem Beruf noch vier Wochen am Stück ein Seminar absolvieren soll, sehen Sie sich unsere Leitidee von der Vereinbarkeit an. Sie teilen Ihre Zeit frei ein, es gibt wirklich(!) keine Fixtermine. Melden Sie sich hier an.

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Empfehlung zu Antikonvulsiva in der Schwangerschaft

Eine aktuelle Bewertung [1] der Datenlage zu Fehlbildungen und Störungen der kindlichen neurologischen Entwicklung durch Antikonvulsiva während der Schwangerschaft durch die britische Commission on Human Medicines hat bestätigt, dass Lamotrigin und Levetiracetam zu den sichereren Therapieoptionen gehören. Die Datenauswertung wurde vor dem Hintergrund der bekannten teratogenen Wirkungen von Valproinsäure begonnen, für die besondere Maßnahmen zur Erhöhung der Arzneimitteltherapiesicherheit gelten, wenn sie bei Frauen im gebährfähigen Alter eingesetzt werden.

Zusammenfassung der Schlussfolgerungen

  • Lamotrigin: Studien berichten über mehr als 12.000 Schwangerschaften, in denen eine Lamotriginmonotherapie eingesetzt wurde. Diese war nicht mit einem erhöhten Fehlbildungsrisiko assoziiert.
  • Levetiracetam: In den mehr als 1.800 in Studien berichteten Schwangerschaften, in denen eine Exposition gegenüber Levetiracetam erfolgte, gab es keinen Hinweis auf ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko.
  • Weder für Lamotrigin noch für Levetiracetam weisen die verfügbaren Studien auf unerwünschte Wirkungen auf die neurologische Entwicklung hin. Da die Datenlage hier allerdings dünner ist als zu Fehlbildungen, kann ein erhöhtes Risiko nicht mit absoluter Sicherheit ausgeschlossen werden.

Für andere Antikonvulsiva zeigen die Daten:

  • ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko unter Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin und Topiramat
  • möglicherweise ein erhöhte Risiko für unerwünschte Wirkungen im Bereich der neurologischen Entwicklung für Phenobarbital und Phenytoin
  • Störung des fetalen Wachstums durch Phenobarbital, Topiramat und Zonisamid.

Valproinsäure darf wegen des besonders hohen Risikos bei Frauen im gebährfähigen Alter nur im Rahmen eines Schwangerschaftsverhütungsprogramms eingesetzt werden. Während der Schwangerschaft ist es generell kontraindiziert, es sei denn, die Patientin hat Epilepsie, und es stehen keine geeigneten alternativen Behandlungen zur Verfügung.

Für die Bewertung von Arzneimitteltherapien in der Schwangerschaft und Stillzeit sei die Embryotox-Datenbank der Charité empfohlen.

Das Seminar zur Thema: Arzneimitteltherapie für Patienten besonderer Altersgruppen. Hier geht es um Schwangerschaft & Stillzeit, Kinder und Senioren. Melden Sie sich hier an.

Quellen

Antiepileptic drugs in pregnancy: updated advice following comprehensive safety review. Drug Safety Update volume 14, issue 6: January 2021: 1

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Altersgruppen-Seminar frisch akkreditiert

Das Seminar „Arzneimitteltherapie für besondere Patientengruppen“ wird anerkannt:

1.) in der Weiterbildung zum Fachapotheker für Allgemeinpharmazie:

Pädiatrische Therapie (Säuglinge, Kleinkinder und Kinder): Seminar A.9 (8 Stunden)
Schwangerschaft und Stillzeit: Seminar A.10 (12 Stunden)*
Geriatrische Patienten: Seminar A.11 (10 Stunden)
Neurologie und Psychiatrie: Seminar A.1 (14 Stunden)*

* Bei der Anmeldung wählen Sie aus, ob Sie den Teil „Schwangerschaft und Stillzeit“ ODER „Neurologie und Psychiatrie“ belegen möchten.

2.) im Weiterbildungsbereich „Medikationsmanagement im Krankenhaus“

Pädiatrische Therapie, geriatrische Patienten sowie Neurologie und Psychiatrie: Seminar 6
(16 Stunden)

Die Veranstaltungen finden Sie auch hier im Weiterbildungskalender der ABDA.

Das Seminar beginnt am 21.01.2021. Melden Sie sich daher am besten heute noch an.

Sie haben KollegInnen, die sich für die Weiterbildung interessieren? Dann leiten Sie diesen Artikel doch einfach weiter.

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Cholesterolsenkung: Auch im Alter noch nützlich?

Obwohl erhöhte LDL-Cholesterol-Werte weithin als kausaler Risikofaktor für Atherosklerose und Myokardinfarkt akzeptiert sind und Leitlinien in ihnen für alle Altersgruppen zwischen 40 und 75 Jahren eine Indikation zur Primärprävention sehen, wird der klinische Nutzen einer Cholesterol-senkenden Pharmakotherapie in höherem Lebensalter angesichts der kürzer werdenden erwartbaren weiteren Lebenszeit oft bezweifelt. Gleichzeitig steigt im Alter – vor allem unter einer Polymedikation – das Risiko unerwünschter Wirkungen, so dass häufig postuliert wird, das Nutzen-Risiko-Verhältnis werde „von beiden Seiten“ ungünstiger. Ohne Evidenz aus klinischen Studien lässt sich allerdings nicht entscheiden, ob das tatsächlich so ist.

Drei neue Studien dazu

Kürzlich sind drei Studien erschienen, die den Nutzen einer Cholesterol-senkenden Therapie im höheren Lebensalter untersucht haben. Wir stellen sie im Folgenden vor:

Gencer B et al.: Efficacy and safety of lowering LDL cholesterol in older patients: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. [1]

Dies ist ein Systematischer Review und eine Metaanalyse der veröffentlichten randomisierten klinischen Studien der Jahre 2015 bis 2020 in denen (auch) Patienten ≥75 Jahre mit Statin, Ezetimib oder PCSK9-Inhibitor behandelt wurden und schwerwiegende vaskuläre Vorkommnisse (kardial bedingter Tod, akutes Koronarsyndrom inkl. Myokardinfarkt, Schlaganfall oder Eingriffe zur koronaren Revaskularisation), der Endpunkt waren.

21.492 Patienten in den eingeschlossenen 29 Studien (8,8% der gesamten Studienpopulation) waren ≥75 Jahre. 54,7% wurden mit einem Statin, 28,9% mit Ezetimib und 16,4% mit einem PCSK9-Inhibitor behandelt. Das Follow-up lag zwischen 2,2 und 6,0 Jahren. In der Meta-Analyse reduzierte die Cholesterolsenkung das Risiko für die genannten Endpunkte (Komposit sowie jeder einzelne) im Mittel um 26% (RR 0,74 [95% CI 0,61–0,89]; p=0·0019). Das Ausmaß war in der Gruppe der ≥75-Jährigen nicht signifikant anders als bei Jüngeren.

Die Autoren schlussfolgern, dass Ältere genauso von einer Cholesterolsenkung profitieren wie Jüngere.

Finanzierung der Studie: keine

Yourman LC et al.: Evaluation of Time to Benefit of Statins for the Primary Prevention of Cardiovascular Events in Adults Aged 50 to 75 Years A Meta-analysis. [2]

Dis ist die Meta-Analyse eines systematischen Reviews aus 2013 mit den 8 seither veröffentlichten randomisierten kontrollierten Studien. Ziel der Meta-Analyse war, die „time to benefit“ einer Statintherapie bei Patienten zwischen 50 und 75 Jahren bezogen auf das erste schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignis (‚MACE‘ – kardial bedingter Tod, Myokardinfarkt, Bypass-OP, stationäre Aufnahme wegen Herzinsuffizienz oder erneute PTCA) zu ermitteln. Hier ist die Studienpopulation folglich etwas jünger als in den beiden anderen hier vorgestellten Studien.

Ausgewertet wurden 65 383 Patienten (2/3 Männer), im Mittel zwischen 55 und 69 Jahre über einen mittleren Follow-up-Zeitraum von 2 bis 6 Jahren. Die mittleren LDL-C-Werte in den Studien lagen am Beginn zwischen 108 und 192mg/dl. 22% erhielten eine niedrig potente Therapie (Lovastatin 20-40 oder Pravastatin 10-20mg/d), 51% eine mittelgradig potente Therapie (Pravastatin 40, Atorvastatin 10 oder Rosuvastatin 10mg/d) und 27% eine hoch potente Therapie (Rosuvastatin 20mg/d). Es ist nicht angegeben, wie weit die Werte unter der Therapie sanken. Die Dauer der Cholesterol-senkenden Behandlung, die nötig war, um ein erstes o.g. Ereignis zu verhindern lag bei einer ‚Number needed to treat‘ (NNT) von 100 bei 2,5, einer NNT von 200 bei 1,3 und einer NNT von 500 bei 0,8 Jahren.

Der Nutzen der Statintherapie nahm mit der Dauer der Therapie stetig zu: Nach 1 Jahr verhinderte sie je 100 behandelte Patienten 0,3 ‚MACEs‘, nach 3 Jahren 1,3 und nach 5 Jahren 2,5.

In der Diskussion werden Beobachtungsstudien zur Statintherapie an Real-World-Populationen zitiert, die gezeigt haben, dass 10% bis 25% derjenigen, die ein Statin anwenden, muskuläre Beschwerden zeigt.

Eine Meta-Analyse ist ein generalisierender Ansatz. Für Patienten mit Co-Morbiditäten kann es sinnvoller sein, nach solchen Einzelstudien zu gehen, die ein passendes Studienkollektiv untersucht und insofern eine höhere externe Validität haben. Beispielsweise hat eine Studie mit älteren Diabetikern eine kürzere „time to benefit“ für eine NNT von 100 gezeigt, nämlich nur 1,4 Jahre. Bei Patienten, die eine niedrig potente Statintherapie anwenden, passt dagegen vielleicht eine andere Studie besser, in der unter Paravastatin 10-20mg/d eine „time to benefit“ von 6,5 Jahren ermittelt wurde.

Die Schlussfolgerung der Autoren lautet, dass Statine in der Primärprävention bei 50-75-Jährigen auf der Basis einer NNT von 100 ein erstes schwerwiegendes unerwünschtes kardiovaskuläres Ereignis verhindern können, sofern die weitere Lebenserwartung mehr als 2,5 Jahre beträgt.

Finanzierung der Studie: NIH, Veterans‘ Affairs (VA) Health Services Research & Development, San Francisco VA Health Care System

Mortensen MB et al.: Elevated LDL cholesterol and increased risk of myocardial infarction and atherosclerotic cardiovascular disease in individuals aged 70–100 years: a contemporary primary prevention cohort [3]

Hier wurde eine nicht-interventionelle Kohortenstudie mit Menschen zwischen 10 und 100 Jahren durchgeführt, die am Beginn der Studie weder Atherosklerose noch zuvor einen Myokardinfarkt erlitten hatten. Mittlere Follow-up-Zeit 7,7 Jahre. Im Schnitt war das Risiko für einen Myokardinfarkt pro 1mmol/l Anstieg des LDL-Cholesterols um den Faktor 1,34 erhöht. Wenn das LDL-Cholesterol über 5 mmol/l lag, war das hinsichtlich Alter, Geschlecht, Rauchen, HDL-Cholesterol, Hypertonie, Body-Mass Index und Nierenfunktion adjustierte Risiko für einen Myokardinfarkt gegenüber einem Wert von unter 3mmol/l bei 70-79-Jährigen um den Faktor 1,82 und bei 80-100 um den Faktor 2,99 erhöht.

Für eine moderat-intensive Statintherapie wurde die 5-Jahres-NNT, um einen Herzinfarkt zu vermeiden, in der Studie für Personen zwischen 80 und 100 Jahren mit 80, zwischen 70 und 79 mit 145, zwischen 60 und 69 Jahren auf 261, zwischen 50 und 59 Jahren mit 439 und zwischen 20 und 49 Jahren mit 1107 berechnet.

Die Autoren schlussfolgern, dass das Risiko für Myokardinfarkt und atherosklerotisch bedingte Erkrankungen mit höherem Lebensalter steigt und die NNT einer cholesterolsenkenden Therapie mit zunehmendem Alter günstiger wird.

Finanzierung der Studie: keine

Fazit

Zusammengenommen weisen die Studien darauf hin, dass Maßnahmen zur Senkung eines erhöhten Cholesterolspiegels auch im höheren Lebensalter noch einen Nutzen aufweisen. Keine der Studien ist eine randomisierte klinische Studie, die einzige Studienform, die den Nutzen tatsächlich belegen könnte. Andererseits beinhalten die Studienergebnisse die Daten von mehreren Tausend Patienten, was einzelne kontrollierte Studien selten leisten können. Außerdem scheint keine der Studien durch einen pharmazeutischen Hersteller finanziert zu sein. Mehr Sicherheit könnte die australische STAREE-Studie bringen: „A Clinical Trial of STAtin Therapy for Reducing Events in the Elderly“ (NCT02099123), die voraussichtlich in ca. 3 Jahren (Dez. 2023) beendet ist und in 2 Jahren (Dez. 2022) erste Zwischenergebnisse liefern soll.

Quellen

[1] Gencer B et al.: Efficacy and safety of lowering LDL cholesterol in older patients: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet 2020; November 10 (online). https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32332-1

[2] Yourman LC et al.: Evaluation of Time to Benefit of Statins for the Primary Prevention of Cardiovascular Events in Adults Aged 50 to 75 Years. A Meta-analysis. JAMA Intern Med. doi:10.1001/jamainternmed.2020.6084 Published online November 16, 2020

[3] Mortensen MB et al.: Elevated LDL cholesterol and increased risk of myocardial infarction and atherosclerotic cardiovascular disease in individuals aged 70–100 years: a contemporary primary prevention cohort. Lancet 2020; 396:1644–52

Seminare zum Thema: Arzneimitteltherapie für besondere Altersgruppen, Literaturrecherche und Arzneimittelinformation

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