Risikofaktoren für QTc-Zeit-Verlängerung und Torsaden

Wer sich mit Arzneimittelinteraktionen und speziell mit Interaktionen beschäftigt, die die QTc-Zeit verlängern, weiß, wie schwierig es ist, die klinische Relevanz einzuschätzen. In den Interaktionsdatenbanken der Apotheken taucht die Warnung vor einer QTc-Verlängerung mit großer Regelmäßigkeit auf und stellt die Apothekerin bzw. den Apotheker vor die Frage, wie darauf zu reagieren ist.

Für die klinische Relevanz, also die Wahrscheinlichkeit, dass die Interaktion sich tatsächlich bemerkbar macht, spielt die An- oder Abwesenheit von Risikofaktoren eine wichtige Rolle.

Diese Risikofaktoren finden sich nun in einer Liste auf der frei zugänglichen Website www.QTFactors.org, einem Zweig der Seite www.crediblemeds.org, auf der QTc-verlängernde Wirkstoffe ihrem Risiko nach eingestuft werden. Beide Seiten unterscheiden zwischen einer „nur“ QTc-verlängernden und einer nachweislich Torsaden-auslösenden Wirkung. Da beide nur schlecht korreliert sind, ist auch die Unterscheidung eine wichtige Hilfe bei der Beurteilung der Relevanz.

Mehr zum Thema QTc-Verlängerung: https://www.campus-pharmazie.de/qt-interaktion-relevant/

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QT-Verlängerung

Protonenpumpenhemmer, Efavirenz und QT-Verlängerung

PPI können zu Elektrolytverschiebungen (Hyponatriämie, -magnesiämie, -calcämie, -kaliämie) führen, Häufigkeit lt. Fachinfo unbekannt. Damit kann ihre Einnahme zur Erhöhung des Risikos für QT-Verlängerung und Torsaden (TdP) beitragen.

Aus diesem Grund hat Credible Meds die Meldungen zu QT-Verlängerung und TdP unter PPI verfolgt und die Wirkstoffgruppe kürzlich auf die Liste „Risiko unter bestimmten Bedingungen“ (Conditional Risk) gesetzt.

Außerdem wurde Efavirenz auf die Liste der Wirkstoffe mit möglichem TdP-Risiko (possible risk of TdP) gesetzt, weil es klare Hinweise auf eine QT-verlängernde Wirkung, aber bislang noch keine Fälle von TdP unter Efavirenz bekannt geworden sind. Wirkstoffe  unter denen es zu TdP kam, werden auf der Liste „Known Risk of TdP“ geführt.

Auf unseren Seiten finden Sie hier weitere Berichte zur QT-Zeit-Verlängerung als unerwünschte Arzneimittelwirkung:

Interaktion mit QT-Zeit-Verlängerung: relevant?

Information zu QT-Zeit-verlängernden Wirkstoffen

 

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Interaktion mit QT-Zeit-Verlängerung: relevant?

Das Interaktionsprogramm blinkt rot und weist auf das Risiko einer QT-Verlängerung hin, aber der Arzt bleibt bei seiner Verordnung. Was ist davon zu halten?

Es gibt eine Vielzahl von QT-verlängernden Wirkstoffen (auch wenn diese Eigenschaft häufig dazu führt, dass Arzneimittel vom Markt genommen werden [1]), und sie werden häufig verordnet. Dass sich die QT-Zeit-Verlängerung klinisch als Torsade de Pointes manifestiert, ist glücklicherweise sehr selten. Aus dieser Diskrepanz mag die unterschiedliche Bewertung der Relevanz seitens der Apotheker und Ärzte resultieren.

Wenn sie aber auftritt, dann ohne zuverlässiges „Frühwarnsystem“ für einen plötzlichen Herztod. Synkopen, also plötzliche Ohnmachtsanfälle, und „Herzstolpern“ können auftreten, müssen aber nicht. Insofern ist es gerechtfertigt, zumindest in solchen Fällen beim Arzt nachzufragen, in denen weitere Risikofaktoren für die QT-Verlängerung bestehen. Im Gespräch sollte auf diese Risikofaktoren auch konkret hingewiesen werden.

Zu den patientenseitigen Risikofaktoren gehören [1,2]:

  • Alter >65,
  • weibliches Geschlecht,
  • Elektrolytstörungen (Hypokali-, calci- und -magnesiämie sowie Wirkstoffe, die solche Störungen verursachen),
  • strukturelle Herzerkrankungen, z.B. linksventrikuläre Hypertrophie,
  • genetisch bedingtes Long-QT-Syndrom,
  • Bradykardie,
  • Kokain-Abusus.

Auf der Arzneimittelseite sind besonders die Wirkstoffe zu nennen, die die QT-Zeit nachweislich erhöhen und ein hohes Risiko haben. Ist ein solcher Wirkstoff an der identifizierten Interaktion beteiligt, sollte auch ohne Kenntnis weiterer Risikofaktoren beim Verordner nachgefragt werden.

Diese Wirkstoffe werden auf der Website Credible Meds gelistet (kostenfrei, Registrierung erforderlich) und regelmäßig nach neuen Erkenntnissen aktualisiert. Aktuell sind 51 Wirkstoffe mit hohem Risiko dort aufgeführt, 38 davon sind auch bei uns auf dem Markt:

Amiodaron, Anagrelid, Arsentrioxid, Azithromycin, Chloroquin, Chlorpromazin, Cilostazol, Ciprofloxacin, Citalopram, Clarithromycin, Domperidon, Donepezil, Dronedaron, Droperidol, Erythromycin, Escitalopram, Flecainid, Fluconazol, Halofantrin, Haloperidol, Levofloxacin, Levomepromazin, Methadon, Moxifloxacin, Ondansetron, Oxaliplatin, Papaverin-HCl, Pentamidin, Pimozid, Procainamid, Propofol, Chinidin, Sevofluran, Sotalol, Sulpirid, Terfenadin, Thioridazin und Vandetanib.

Pharmazeutische Intervention

Die Nachfrage beim Verordner kann den Vorschlag umfassen, den kritischen Wirkstoff gegen einen weniger kritischen auszutauschen, die Dosis auf ein sicheres Maß zu begrenzen (s. Angaben zur dosisabhängigen QT-Verlängerung in manchen Fachinformationen, z.B. für Citalopram), Serumelektrolyte zu monitorieren oder ein Kontroll-EKG aufzunehmen. Für die beiden ersteren Vorschläge sollten konkrete Lösungen angeboten werden und auch der Hinweis auf vorliegende Risikofaktoren sollte Bestandteil jedes Gesprächs sein.

Der Patient sollte darauf hingewiesen werden, sich sofort in ärztliche Hände zu begeben, wenn er Veränderungen seines Herzschlages (Herzstolpern, starkes Klopfgefühl) oder Schwindel bemerkt oder wenn es zu kurzen Ohnmachtsanfällen kommt [3].

Kann der QT-Alarm ignoriert werden?

Eine Studie hat gezeigt, dass nur in einem Drittel der Fälle, in denen der QT-Interaktionsalarm bewusst übergangen wurde, ein Kontroll-EKG aufgezeichnet wird. Bei wiederum einem Drittel solcher Kontroll-EKGs wurde eine klinisch relevante QT-Verlängerung festgestellt [3], zwei Drittel der Patienten vertrugen die Kombination QT-verlängernder Wirkstoffe demnach problemlos. Auch dies ist sicher ein Grund dafür, nicht jede Kombination prinzipiell abzulehnen. Ein EKG ist dagegen angesichts der fehlenden Warnsignale der unerwünschten Wirkung zumindest bei kritischen Patienten wünschenswert.

 

Quellen:

[1] van Noord C et al.: Drug- and non-drug-associated QT interval prolongation. Br J Clin Pharmacol. 2010; 70(1): 16–23

[2] KE Trinkley et al.: QT interval prolongation and the risk of torsades de pointes: essentials for clinicians. Curr Med Res Opin. 2013; 29(12):1719-26

[3] H van der Sijs et al.: Clinically relevant QTc prolongation due to overridden drug–drug interaction alerts: a retrospective cohort study. Br J Clin Pharmacol. 2009; 67(3): 347–354

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ADKA-Tagung 2014: Lesestoff

Am 16. und 17. Mai 2014 fand in Hamburg der 39. wissenschaftliche Kongress der ADKA statt. Ein vielfältiges Programm rund um elektronische Arzneimittelversorgungsprozesse als Schlüssel zur Arzneimitteltherapiesicherheit wurde den teilnehmenden Apothekerinnen, Apothekern und PTA geboten.

Hier ein Kurzbericht aus dem Plenarvortrag

TOP Papers 2014. Was klinische Pharmazeuten gelesen haben sollten

Grunge Stempel rot BREAKING NEWSPD Dr. Martin Hug, Freiburg, hatte drei Publikationen aus den Bereichen Innere und Intensivmedizin ausgewählt:

Anhand der Arbeit von Blom et al. [1] stellte er die PCSK9-Antagonisten wie Evolozumab u.a. als neues Wirkprinzip zur Lipidsenkung vor. Die hier beschriebene herstellergesponsorte DESCARTES-Studie zeigte Verträglichkeit und Wirksamkeit hinsichtlich der LDL-Senkung. Über harte Endpunkte wie Morbidität und Mortalität lässt sich derzeit noch nichts sagen.

Außerdem empfahl er zum Lesen Arbeiten von Uchino et al. [2] über die Korrelation zwischen dem ehelichen Verhältnis verheirateter Paare und dem koronaren Risiko sowie von Caironi et al. [3] über den Vergleich von HES und Humanalbumin als Blutersatz.

Dr. Matthias Fellhauer, Villingen-Schwenningen, empfahl Artikel aus der Infektiologie:

Koch et al. [4] untersuchten den optimalen Zeitabstand zwischen einem chirurgischen Eingriff und der prophylaktischen Antibiotikagabe vorweg. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass der Abstand kürzer sein sollte als bislang praktiziert wird, nämlich nur wenige Minuten.

Ferner stellte Fellhauer den WHO-Report zur antimikrobiellen Resistenz [5] vom April 2014 und eine Arbeit von Roberts et al. [6] vor, in dem gezeigt wurde, dass die gängigen Dosierungsempfehlung für Betalaktam-Antibiotka häufig zu zu niedrigen Spiegeln führen.

Dr. Hans-Peter Lipp, Tübingen, präsentierte aus der Onkologie eine Arbeit von Davies et al. [7], in der die Modulation von Immuncheckpoints als neues Therapieprinzip, evtl. sogar die „3. Welle der Onkologie“ (nach Zytostatika und zielgerichteter Therapie), beschrieben wird.

Seine weiteren Empfehlungen waren u.a. Arbeiten von Shah et al. [8] zur QT-Zeit-Verlängerung durch Tyrosinkinasehemmer und Mellstedt et al. [9] über offenen Fragen zu Biosimilars.

Quellen:

[1] Blom DJ et al.: A 52-week placebo-controlled trial of evolocumab in hyperlipidemia. N Engl J Med. 2014; 370(19):1809-19

[2] Uchino BN et al.: Spousal relationship quality and cardiovascular risk: dyadic perceptions of relationship ambivalence are associated with coronary-artery calcification. Psychol Sci. 2014; 25(4):1037-42

[3] Caironi P et al.: Albumin replacement in patients with severe sepsis or septic shock. N Engl J Med. 2014 Apr 10;370(15):1412-21

[4] Koch C et al.: Is it time to refine? An exploration and simulation of optimal antibiotic timing in general surgery. J Am Coll Surg. 2013 Oct;217(4):628-35

[5] WHO: Antimicrobial resistance – global report on surveillance. ISBN 978 92 4 156474 8. 2014

[6] Roberts JA et al.: DALI: defining antibiotic levels in intensive care unit patients: are current β-lactam antibiotic doses sufficient for critically ill patients? Clin Infect Dis. 2014 Apr;58(8):1072-83

[7] Davies et al.: New modalities of cancer treatment for NSCLC: focus on immunotherapy. Cancer Manag Res. 2014 Feb 3;6:63-75

[8] Shah RR et al.: Cardiovascular safety of tyrosine kinase inhibitors: with a special focus on cardiac repolarisation (QT interval). Drug Saf. 2013 May;36(5):295-316

[9] Mellstedt H: Anti-neoplastic biosimilars–the same rules as for cytotoxic generics cannot be applied. Ann Oncol. 2013 Sep;24 Suppl 5:v23-8