Welche Antihypertensiva schützen am besten vor Herz-Kreislauf-Komplikationen?

Ein systematischer Review [1] zeigt, dass ACE-Hemmer (ACEI), Dihydropyridin-Calciumkanalblocker (CCB), und Thiaziddiuretika (TD) in den ausgewerteten Studien ähnlich wirksam waren: Sie senkten das relative Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse insgesamt (25%), tödliche kardiovaskuläre Ereignisse (20%) und Schlaganfälle (35%). Außer den drei Gruppen waren auch Betablocker (BB) und Angiotensin-Rezeptorblocker (ARB) Gegenstand des Reviews. Betablocker senkten das Risiko für Herzinfarkt und für Schlaganfall um je 20%. ARB reduzierten das Risiko für vaskuläre Todesfälle um 15 und für Schlaganfälle um 31%.

Herzinfarkte wurden am effektivsten durch ACEI reduziert (28%), TD waren am wirksamsten, um Eingriffe zur koronaren Revaskularisierung zu vermeiden (33%). Dieser letzte Befund ist allerdings wegen des großen Konfidenzintervalls zweifelhaft. Möglicherweise war trotz der Zusammenfassung aller Studien mit insgesamt fast 250.000 Patienten die Power in diesem spezifischen Aspekt nicht ausreichend.

In der Studie wurden die folgenden ‚Numbers needed to treat‘ (NNT) ermittelt:

  • CCB: NNT=143, um einen kardiovaskulären Todesfall und NNT=63, um einen Schlaganfall zu vermeiden
  • ACEI: NNT=42, um einen Herzinfarkt zu verhindern
  • Diuretika: NNT=100, um einen Herzinfarkt, NNT = 48, um einen Schlaganfall zu verhindern

Außerdem ging aus der Regressionsanalyse hervor, dass das relative Risiko für kardiovaskulären Tod, Herzinfarkt und kardiovaskuläre Ereignisse mit jeder inkrementellen Senkung des systolischen Blutdruckes um 10 und des diastolischen Blutdruckes um 5 mmHg zwischen 13 und 20% niedriger war.

Periphere Ödeme traten am häufigsten unter CCB (17%), Husten unter Placebo (16% – gefolgt von CCB mit 10% und ACEI mit 8%), Kopfschmerzen oder Hypotonie unter ARB (11%) und Schwindel ebenfalls unter ARB (15%) auf.

In diesem Review wurden nur Monotherapien untersucht. Wegen der hohen Zahl verschiedener möglicher Kombinationstherapien konnten die für eine Beurteilung nötigen Patientenzahlen nicht erreicht werden. Da Kombinationstherapien aber den klinischen Alltag darstellen, ist es wünschenswert, wenn zukünftige Studien stärker auf die Kombinationen eingehen.

Wie wurde die Studie durchgeführt?

Die Datenbanken PubMed, Embase und Chochrane Library wurden nach randomisierten kontrollierten Studien aus dem Zeitraum von Januar 1990 bis Oktober 2017 durchsucht. Die Studien mussten Patienten eingeschlossen haben, die nur Hypertonie, aber keine weiteren Co-Morbiditäten (Nierenerkrankungen, Transplantationen, vorangegangen Infarkte) hatten. Das Follow-up musste mindestens 6 Monate umfasst haben.

Weil die richtige Suchstrategie eines der Themen unseres Seminars “Literaturrecherche und Arzneimittelinformation“ ist, ist die konkrete PubMed-Suchstrategie sicher interessant für unsere Absolventen:

(„hypertension“[MeSH Terms] OR „hypertension“[All Fields]) AND ((„antihypertensive agents“[Pharmacological Action] OR „antihypertensive agents“[MeSH Terms] OR „antihypertensive agents“[All Fields]) OR („sodium chloride symporter inhibitors“[Pharmacological Action] OR „sodium chloride symporter inhibitors“[MeSH Terms] OR „sodium chloride symporter inhibitors“[All Fields]) OR „thiazide diuretics“[All Fields] OR („adrenergic beta-antagonists“[Pharmacological Action] OR „adrenergic beta-antagonists“[MeSH Terms] OR „adrenergic beta-antagonists“[All Fields]) OR („angiotensin-converting enzyme inhibitors“[Pharmacological Action] OR „angiotensin-converting enzyme inhibitors“[MeSH Terms] OR „angiotensin-converting enzyme inhibitors“[All Fields]) OR („angiotensin receptor antagonists“[Pharmacological Action] OR „angiotensin receptor antagonists“[MeSH Terms] OR „angiotensin receptor antagonists“[All Fields]) OR („calcium channel blockers“[Pharmacological Action] OR „calcium channel blockers“[MeSH Terms] OR „calcium channel blockers“[All Fields]) OR („vasodilator agents“[Pharmacological Action] OR „vasodilator agents“[MeSH Terms] OR „vasodilator agents“[All Fields])) AND ((Controlled Clinical Trial[ptyp] OR Randomized Controlled Trial[ptyp]) AND „humans“[MeSH Terms] AND „adult“[MeSH Terms]) AND („1990/01/01″[PDAT] : „2030/12/31″[PDAT])

Die Suche ergab 4933 Treffer. Zusätzliche 71 Artikel wurden in den Quellen der Treffer gefunden. Nach Ausschluss von doppelten Artikeln und Studien, die die o.g. Kriterien nicht erfüllten, wurden 47 Artikel über 46 Studien in die Analyse eingeschlossen. Die Qualität dieser Studien hinsichtlich der Vermeidung von Bias wurde systematisch klassifiziert und als moderat eingestuft (4 von 5 möglichen Punkten).

Quelle:

[1] Wei, J et al.: Comparison of Cardiovascular Events Among Users of Different Classes of Antihypertension Medications. JAMA Netw Open 2020 Feb 5;3(2):e1921618. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2019.21618

Leitlinie: Arzneimittelbedingte Leberschädigung

Hepatotoxizität ist als Typ B-Nebenwirkung pro Arzneimittel sehr selten – aber es gibt viele Arzneimittel, Phytopharmaka und Nahrungsergänzungsmittel mit hepatotoxischen Potenzial. Würde man alles vom Markt nehmen, was hepatotoxisch ist, bliebe kaum etwas übrig. Apotheker und Ärzte brauchen daher Kriterien zur Vermeidung, zur Erkennung und zum Management der Hepatotoxizität. Diese Kriterien finden sich in der neuen Leitlinie zur Bewertung und zum Umgang mit unerwünschten Arzneimittelwirkungen auf die Leber (drug-induced liver injury, DILI) der European Association for the Study of the Liver (EASL).

Intrinsische versus idiosynkratische Mechanismen

Von einer idiosynkratisch en Reaktion spricht man, wenn diese nur bei prädisponierten Menschen auftritt, dann allerdings schon bei bestimmungsgemäßer Anwendung. Darum ist sie unvorhersehbar. Eine intrinsische Reaktion ist dosisabhängig und tritt erst bei sehr hoher oder sogar Überdosierung auf, dies aber bei jedem exponierten Menschen.

Bekannte Beispiele für intrinsisch hepatotoxische Wirkstoffe sind Amiodaron, anabole Steroide, Ciclosporin, Valproat, HAART-Wirkstoffe, Heparine und Paracetamol. Häufig eingesetzte idiosynkratisch hepatotoxische Wirkstoffe sind zum Beispiel Allopurinol, Amoxicillin (v.a. mit Clavulansäure), Diclofenac, Ibuprofen, Lisinopril oder Sulfonamide. Amiodaron und Statine können sowohl intrinsische als auch idiosynkratische lebertoxische Reaktionen hervorrufen.

Die meisten intrinsisch hepatotoxischen Wirkstoffe sind lipophil und werden hepatisch eliminiert. Aber nicht jeder Wirkstoff, der über die Leber verstoffwechselt wird, ist automatisch hepatotoxisch – eine häufig anzutreffende Fehlannahme! Voraussetzung für intrinsische Hepatotoxizität ist, dass bei der Metabolisierung ein reaktiver Metabolit entsteht, der in klinisch relevantem Ausmaß direkt vor Ort mit Leberproteinen reagiert, lokal oxidativen Stress verursacht oder Signalwege stimuliert, die Hepatozyten in den Zelltod befördern. Manche Menschen neigen zu einer HLA-gebundenen adaptiven Immunantwort auf sub-klinische Veränderungen in der Leber. Bei ihnen können die o.g. Wirkstoffe idiosynkratisch hepatotoxisch wirken.

Ursachensuche im Pflanzenreich

Einen hohen Anteil an den Fällen von intrinsischer Hepatotoxizität haben pflanzliche Arzneimittel und Nahrungsergänzungsmittel. Besonders Pyrrolizidinalkaloide, die in mehr als 6.000 Pflanzenarten vorkommen, sind problematisch. Die Leitlinie empfiehlt daher, bei Patienten mit Verdacht auf arzneimittelbedingte Leberschädigung auch nach pflanzlichen Arzneimittel inkl. TCM und nach Nahrungsergänzungsmitteln zu suchen.

Laborparameter und ihre Bewertung

Alanin-Aminotransferase (ALT), Alkalische Phosphatase (AP) und Bilirubin sind wichtige Laborparameter zur Erkennung der Hepatotoxizität, wenn sie eines der drei folgenden Kriterien erfüllen:

  • ALT erreicht oder überschreitet das Fünffache des oberen Referenzwertes (Upper Limit of Normal, ULN),
  • AP erreicht oder überschreitet 2 x ULN, v.a. wenn der AP-Anstieg nicht durch knochenbedingte Prozesse zu erklären ist oder zugleich die Gammaglutamyltransferase (GGT) erhöht ist, ODER
  • ALT erreicht oder überschreitet 3 x ULN und Gesamtbilirubin 2 x ULN

Für Patienten, deren Leberwerte ohne pathologische Bedeutung von sich aus erhöht sind (z.B. Bilirubin beim Gilbert-Syndrom) werden statt der ULN die individuellen Basiswerte verwendet.

Wenn ein als potenziell hepatotoxisch bekanntes Arzneimittel angesetzt werden soll, ist es ratsam, zuvor die o.g. Parameter als Basiswerte zu bestimmen. Zu Beginn der Therapie (in den ersten 8-12 Wochen) sollten die Werte ebenfalls ca. im 2-Wochenabstand gemessen werden. Danach können Messungen seltener erfolgen, wenn keine der folgenden Veränderungen erkennbar waren.

Hepatotoxizität Grad 1
ALT ≤3 x ULN
AST ≤3 x ULN
Bili ≤1,5 x ULN
AP ≤2,5 x ULN
Adaptive Phase mit guter Chance, sich im Verlauf zu normalisieren; unkritisch, sofern ein immunologisches bzw. allergisches Geschehen mit hoher Wahrscheinlichkeit ausgeschlossen werden kann. Therapie mit engmaschigem Follow-up fortsetzen
Grad 2
ALT 3–5 x ULN
AST 3–5 x ULN
Bili 1,5–3,0 x ULN
AP 2.5–5,0 x ULN
Vermuteten Auslöser / Therapie pausieren, ALT, AST, Bilirubin, AP, INR und Albumin 2x wöchentlich monitorieren. Bei Normalisierung innerhalb von 2 Wochen kann die Therapie fortgesetzt werden, bestehen die Veränderungen länger, nicht.
Grad 3 oder 4
Grad 3
ALT 5–20 x ULN
AST 5–20 x ULN
Bili 3–10 x ULN
AP 5–20 x ULN
Grad 4
ALT >20 x ULN
AST >20 x ULN
Bili>10 x ULN
AP >20 x ULN
Vermuteten Auslöser und alle potenziell hepatotoxischen Therapien absetzen bis die Hepatotoxizität vollständig abgeklungen ist. ALT, AST, Bilirubin, AP, INR und Albumin täglich monitorieren. Patienten mit Bilirubin ≥ 2,5 mg/dl und/oder INR ≥1,5 sollten wegen des Risiko eines bevorstehenden Leberversagens ins Krankenhaus eingewiesen werden. Abgesetzte Wirkstoffe einzeln und unter Monitoring wieder starten, den vermuteten Auslöser nach Möglichkeit dauerhaft vermeiden, da eine zweite solche Episode oft eine schlechtere Prognose hat.

Welcher Wirkstoff als Auslöser verdächtigt werden sollte, hängt einerseits vom zeitlichen Zusammenhang ab, andererseits von der Art der Leberschädigung, die durch zusätzliche Diagnostik charakterisiert wird, und dem Mechanismus der fraglichen Wirkstoffe. Beides wird in der Leitlinie detailliert dargestellt. Das dritte Kriterium ist die An- oder Abwesenheit alternativer Auslöser für die beobachteten Veränderungen wie z.B. das Vorliegen einer Hepatitis.

Ist die Leberschädigung irreversibel, entsteht daraus eine Eliminationsstörung für Wirkstoffe mit hoher hepatischer Clearance. Wenn Sie mehr über diese Thema wissen möchten, sind Sie uns herzlich willkommen im Online-Seminar „Arzneimitteltherapie für Patienten mit Eliminationsstörungen“ (nächster Lauf 16.04.-13.05.). Dann geht es außerdem um die Niereninsuffizienz.

Quelle

EASL Clinical Practice Guidelines 2019: Drug-induced liver injury. Journal of Hepatology 2019; 70:1222–1261

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Chloroquin & Hydroxychloroquin: Vergleich

Chloroquin und Hydroxychloroquin gelten als Hoffnungsträger zur Behandlung von COVID-19 Patienten, und sie könnten möglicherweise als Infektionsprophylaxe für Personen in Hochrisiko-Bereichen Einsatz finden. Wie unterscheiden sie sich?

Chloroquin (Resochin®) Hydroxychloroquin (Quensyl® u. Generika)
Aktueller Stellenwert für COVID-19
Wirksamkeit gegen SARS-CoV-2 in vitro gezeigt, klinische Studien laufen, klinische Erfahrung wächst langsam Kontr. Studie mit 36 Patienten: Reduktion der Viruslast (Hydroxychloroquin z.T. in Kombi mit Azithromycin)
Indikationen
Rheumatoide Arthritis, SLE, Malariaprophylaxe und -therapie, off-label COVID-19 Rheumatoide Arthritis, SLE, Malariaprophylaxe und -therapie, off-label COVID-19
Dosierung COVID-19 (aus Studien)
A loading dose of 10 mg base/ kg followed by 150 mg daily (250mg chloroquine phosphate salt) will be taken for 3 months (Präventions-Studie) 200mg H.-Sulfat 3x tägl. für 10 Tage 400mg H.-Sulfat 2x tägl. für 7 Tage
Dosierung klass. Ind. (Erw.)
Allg.: kumulative Maximaldosis 50 g Chloroquin bei Erwachsenen (1 g/kg bei Kindern). Bezugsgröße: reales Körpergewicht zur Therapie der RA: 250 mg/d (bis max. 4 mg/kg/d) C.-Phosphat (entsprechend 155 mg C.) zur oralen Malariatherapie: Initial 16 mg/kg C.-Phosphat (10 mg C.), nach 6 h weitere 8 mg/kg C.-Phosphat (5 mg C.). Danach 8 mg/kg/d C.-Phosphat (5 mg C.) für die nächsten 2 bis 3 Tage. zur parenteralen Malariatherapie: 16,1 mg/kg C.-Phosphat (10 mg/kg C.) als Infusion über 4h, danach 8 mg/kg C.-Phosphat (5 mg/kg C.) über 4h in 12-stündigen Abständen bis zur Gesamtdosis von 40-50 mg/kg C.-Phosphat (25-30 mg/kg C.) Allg.: kumulative Maximaldosis 2-2,4 g H.-Sulfat Bezugsgröße: Ideal-Körpergewicht zur Therapie der RA: initial 2-3x tägl. 200 mg H.-Sulfat, Erhaltung 1-2x tägl. 200 mg H.-Sulfat zur oralen Malariatherapie: initial 800 mg, nach 6 bis 8 h 400 mg sowie je 400 mg H.-Sulfat an den folgenden 2 Tagen
Pharmakokinetik
Orale BV 100%, tmax 3h, starke Bindung an zelluläre Proteine und Anreicherung im Gewebe, HWZ 30-60 Tage, Q0 0,3-0,6, hepatische Metabolisierung, Exkretion biliär und renal (MATE-1-Substr.). Orale BV 100%, tmax 4h, starke Bindung an zelluläre Proteine und Anreicherung im Gewebe, HWZ 30-60 Tage, Q0 nahe 1, Metabolisierung und biliäre Exkretion.
Dosierung bei Eliminationsstörungen
Niereninsuffizienz: Dosisreduktion, bei eGFR<10 Kontraindikation, nicht dialysierbar Keller-Liste: Dosisred. ab GFR=30 Kidney Disase Program Louisville: keine Reduktion oberhalb GFR=10, darunter Dosishalbierung Keine Empfehlung zur Dosisanpassung. Lebererkrankungen und Alkoholkonsum könnten die Clearance vermindern. Nicht dialysierbar  
Wichtige UAW
Retinopathie (dosisabhängig, kumulativ), Hypoglykämie, GIT-Beschwerden, Blutbildveränderungen, psychiatrische Veränderungen, Hautveränderungen (auch schwere), Kardiomyopathie, QTc-Verlängerung, Hepatotoxizität (idiosynkratisch, sehr selten außer bei Porphyrie) Wie Chloroquin, Hydroxychloroquin gilt als etwas besser verträglich und wird daher von manchen Autoren favorisiert, Hepatotoxizität nur bei Porphyrie und hoher Dosierung
Wichtige Interaktionen
Kombination mit hypoglykämischen, retino-, kardio- oder hepatotoxischen Wirkstoffen vermeiden. Erhöhte Digoxinspiegel bei längerer gemeinsamer Gabe Vermind. BV durch Antazida (Abstand 4h) s. Chloroquin
Hinweise
Cave: Porphyrie, Hämolyse bei G6PDH-Mangel. Einnahme mit dem Essen verbessert die GIT-Verträglichkeit (pos. Food-Effekt) Cave: Porphyrie, Hämolyse bei G6PDH-Mangel. Einnahme mit dem Essen oder einem Glas Milch Latenz bis zum Wirkungseintritt (f. klassische Ind.)

Einen Literaturüberblick zu Chloroquin und Hydroxychloroquin finden Sie in einem anderen Blogartikel.

Quellen: Fachinformationen von Resochin und Quensyl, Monografien und Datenbank der American Society of Health-System Pharmacists‘ (ASHP), Livertox, ASHP: Assessment of Evidence for COVID-19-Related Treatments v. 21.03.2020.

Stand: 26.03.2020 – Dieser Artikel wird nicht regelmäßig aktualisiert.

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Monitoring bei lipidsenkender Therapie

Welche Werte sollen nach der aktuellen Dyslipidämie-Leitlinie [1] wann bestimmt werden, wenn Patienten eine lipidsenkende Therapie erhalten?

Vor Therapiebeginn:

  • Lipide, Alanin-Aminotransferase (ALT), Kreatinkinase (CK)

Etwa 8 Wochen nach Therapiebeginn oder einer potenziell kritischen Therapieänderung:

  • Lipide, ALT

Spätere Routinemessungen:

  • Lipide: jährlich

Indikationen für zusätzliche Messungen:

  • Anzeichen für Lebererkrankungen oder zusätzliche Fibrattherapie: ALT
  • Myalgie: CK
  • Statine in hoher Dosis oder ältere Patienten mit Risiko für Glucoseintoleranz: HbA1c, Glucose (regelmäßig)

Reaktion auf erhöhte ALT-Werte:

  • Weniger als auf das 3-fache des oberen Referenzwertes erhöht (< 3x upper limit of normal, ULN): Therapie fortsetzen, erneute Kontrolle in 4-6 Wochen
  • ≥ 3x ULN: lipidsenkende Therapie stoppen oder Dosis reduzieren, erneute Kontrolle in 4-6 Wochen. Falls Werte normalisiert, kann die lipidsenkende Therapie vorsichtig wieder begonnen werden. Falls Werte weiterhin erhöht, nach anderen Ursachen suchen.

Reaktion auf erhöhte CK-Werte:

  • < 4x ULN: Therapie fortsetzen, sofern keine Symptome (typischerweise v.a. symmetrische Schmerzen der proximalen Extremitäten, d.h. Hüftbeuger / Oberschenkel oder Schultergürtel, binnen 4 Wochen nach Therapiebeginn oder Dosiserhöhung, s. Algorithmus in [2]) auftreten. Bei Auftreten von Symptomen, diese und CK-Werte engmaschig verfolgen. Bei Persistenz der Symptome, Statin pausieren, erneute Überprüfung nach 6 Wochen, bei weiterhin zwingender Indikation dasselbe oder ein anderes Statin langsam aufdosieren, ggf. in Kombinationstherapie.
  • ≥ 4x ULN: Falls die Erhöhung unter 10x ULN liegt und keine Symptome auftreten, Therapie weiterführen und CK im Abstand von 2-6 Wochen erneut messen (Erhöhungen können auch andere Ursachen, z.B. starke Anstrengung oder Muskeltrauma, haben). Falls Symptome auftreten oder die Erhöhung 10x ULN oder mehr beträgt, Therapie stoppen, Nierenfunktion prüfen, CK bis zur Normalisierung alle 2 Wochen bestimmen. Bei weiterhin zwingender Indikation dasselbe oder ein anderes Statin langsam aufdosieren, ggf. in Kombinationstherapie.

Ausgenommen von diesen Empfehlungen und Grund für zusätzliche Messungen sind besondere Fälle, wie z.B. Verdacht auf unerwünschte Wirkungen.

Quellen

[1] 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J 2020; 41(1):111-188

[2] Laufs U et al.: Behandlungsoptionen bei Statin-assoziierten Muskelbeschwerden. Dtsch Arztebl Int 2015; 112: 748-55

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Die Forta-Liste als Datenbank

Forta – „Fit fOR The Aged“ ist ein Medikamenten-Klassifizierungssystem für die medikamentöse Therapie älterer Patienten. Als Papier- oder PDF-Liste werden Sie sie vielleicht schon kennen – jetzt gibt es sie auch als webbasierte Datenbank.

Sie wurde 2018 überarbeitet und enthält nun 296 Substanzen bzw. Substanzklassen für 30 Indikationsgebiete. Diese Substanzen werden bei älteren Patienten besonders oft verordnet. Die 4 Kategorien sind unverändert: A: unverzichtbar („absolutely“), B: vorteilhaft („beneficial“), C: fragwürdig („caution“) und D: vermeiden (“don’t“). Durch Eingabe einer Indikation bekommt man einen Überblick über die Nutzen-Risiko-Bewertung der einzelnen Medikamente und kann die aktuellen Verordnungen überprüfen und gegebenenfalls optimieren.

Der neue Web-Auftritt ist sehr einfach gehalten. Nach der Bestätigung des Haftungsausschlusses gelangt man direkt auf die Maske zur Indikationssuche. Alternativ ist über das oben links aufklappbare Menü auch die Suche nach Stoffklasse-/Substanz, ATC- oder ICD-Code möglich. Nach wenigen Buchstaben werden die passenden Stichworte in einem Drop-Down-Menü angezeigt. Man kann dann das Zutreffende auswählen und anhand der Bewertung entscheiden, ob die Behandlung optimiert werden kann.

Im Menü befinden sich neben den Anwendungshinweisen auch die Quellen der Forta-Liste und Informationen über die Betreiber der Liste. Weitere Details finden Sie auch auf der Seite der Medizinische Fakultät Mannheim der Uni-Heidelberg.

Und hier geht es zu der Datenbank: https://forta.umm.uni-heidelberg.de/

Viel Spaß beim Ausprobieren.

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Apotheker in der Notaufnahme: Was bringt’s? [Studie 4]

Viele Patienten, die in die Notaufnahme kommen, haben zusätzlich zu ihrem akuten Problem bereits chronische Erkrankungen und eine Polymedikation, so dass insgesamt ein größeres Risiko für unerwünschte Wirkungen, erhöhte Morbidität und Mortalität besteht. Zugleich steht das medizinische Personal in überfüllten Notaufnahmen unter erheblichem Zeitdruck.

In dieser Situation kann die Beteiligung von Apothekern dazu beitragen, die Behandlungsergebnisse zu verbessern. Das wird u.a. in vier Studien belegt, die wir hier  in vier sequenziellen Beiträgen beispielhaft vorstellen.

Zur Studie 1 geht es hier, zur Studie 2 hier und zur Studie 3 hier.

Studie 4:

Diese Studie ging der Frage nach, ob zusätzlich zu einer Medikationsanalyse und Optimierung der Arzneimitteltherapie, die sowohl in der Interventions- als auch in der Kontrollgruppe durchgeführt wurde, die pharmazeutischen Leistungen

  • Arzneimittelanamnese / Vervollständigung des Medikationsplans and allen Schnittstellen (Aufnahme, Verlegung, Entlassen)
  • Follow-up der erwünschten und unerwünschten Wirkungen während des Klinikaufenthaltes und
  • Mitgabe schriftlicher Einnahmeinformationen bei Entlassung

bei Patienten über 65 und mit Polymedikation sowie entweder Herzinsuffizienz oder COPD, die in der Notaufnahme vorstellig werden, eine Verbesserung erzielen kann in den Punkten

  • manifeste unerwünschte Ereignisse durch falsche oder fehlende Pharmakotherapie (insbesondere unzureichende Kontrolle von Blutzucker, Blutdruck, Blutgerinnung, Herzfrequenz, Kaliumspiegel)
  • erneute Aufnahme binnen 180 Tagen nach Entlassung wegen dekompensierter Herzinsuffizienz oder COPD-Exazerbation
  • Dauer des Krankenhausaufenthaltes
  • 180-Tage-Mortalität.

Ergebnisse

In der Interventionsgruppe kam es pro Patient im Schnitt zu 0,95, in der Kontrollgruppe zu 1,44 manifesten unerwünschten Ereignissen durch falsche oder fehlende Therapie. Im Schnitt wurden 1,39 potenzielle arzneimittelbezogene Probleme in der Interventionsgruppe gelöst, zwei Drittel davon im Rahmen der Arzneimittelanamnese. Patienten der Kontrollgruppe verblieben im Schnitt zwei Tage länger im Krankenhaus. Patienten der Interventionsgruppe wurden öfter erneut aufgenommen, hatten aber eine geringere Mortalität. Hinsichtlich der Häufigkeit manifester unerwünschter Ereignisse waren die Gruppenunterschiede statistisch signifikant, hinsichtlich der anderen Parameter wurde lediglich ein Trend festgestellt.

Methodik

Die Studie war randomisiert und aufgrund der Art der Intervention unverblindet. Die in der Analyse für eine Power von 80% und Signifikanzlevel von 5% benötigte Fallzahl wurde erreicht. Unterschiede zwischen den Gruppen wurden mit Standardmethoden der Statistik (t-Test, Chi-Quadrat-Test) untersucht. Am Studienbeginn gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen, mit der einzigen Ausnahme der Dyslipidämie, die bei Patienten der Interventionsgruppe häufiger vorlag als in der Kontrollgruppe.

Alle Interventionen wurden von einem Krankenhausapotheker mit klinischer-pharmazeutischer Kompetenz im Bereich chronischer Erkrankungen und Notfallmedizin ausgeführt, belegt durch 5-jährige Praxiserfahrung.

Fazit

Die pharmazeutischen Dienstleistungen in der Notaufnahme, allen voran die Arzneimittelanamnese, können die Häufigkeit manifester unerwünschter Ereignisse statistisch signifikant senken.

Quelle

A Juanes et al.: Impact of a pharmaceutical care programme for patients with chronic  disease initiated at the emergency department on drug-related negative outcomes: a randomised controlled trial. Eur J Hosp Pharm 2017;0:1–7.

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QT-Verlängerung

Protonenpumpenhemmer, Efavirenz und QT-Verlängerung

PPI können zu Elektrolytverschiebungen (Hyponatriämie, -magnesiämie, -calcämie, -kaliämie) führen, Häufigkeit lt. Fachinfo unbekannt. Damit kann ihre Einnahme zur Erhöhung des Risikos für QT-Verlängerung und Torsaden (TdP) beitragen.

Aus diesem Grund hat Credible Meds die Meldungen zu QT-Verlängerung und TdP unter PPI verfolgt und die Wirkstoffgruppe kürzlich auf die Liste „Risiko unter bestimmten Bedingungen“ (Conditional Risk) gesetzt.

Außerdem wurde Efavirenz auf die Liste der Wirkstoffe mit möglichem TdP-Risiko (possible risk of TdP) gesetzt, weil es klare Hinweise auf eine QT-verlängernde Wirkung, aber bislang noch keine Fälle von TdP unter Efavirenz bekannt geworden sind. Wirkstoffe  unter denen es zu TdP kam, werden auf der Liste „Known Risk of TdP“ geführt.

Auf unseren Seiten finden Sie hier weitere Berichte zur QT-Zeit-Verlängerung als unerwünschte Arzneimittelwirkung:

Interaktion mit QT-Zeit-Verlängerung: relevant?

Information zu QT-Zeit-verlängernden Wirkstoffen

 

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Hyponatriämie

Zu wenig Natrium?

Natrium regelt den Flüssigkeitshaushalt und ist ein essenzieller Mitspieler beim Aufbau von Transmembranpotenzialen, die neuromuskuläre Funktionen ermöglichen.

Patienten, die zu geringe Natriumkonzentrationen im Blut haben, haben Kopfschmerzen, sind häufig verwirrt, rastlos, reizbar, müde und schnell erschöpft und leiden unter Übelkeit und Erbrechen. Bei sehr niedrigen Konzentrationen kommen Krämpfe, Krampfanfälle und Koma hinzu.

Hyponatriämie als unerwünschte Arzneimittelwirkung

Bevor es so weit kommt, sollte gerade bei älteren Patienten unter Polymedikation ein Blick auf die Arzneimittelliste geworfen werden, denn etliche Wirkstoffe können zur Hyponatriämie führen:

Psychopharmaka:

  • Amitriptylin
  • Desipramin
  • Haloperidol
  • Thioridazin
  • Trifluoperazin
  • Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (v.a. bei älteren Patienten)
  • MAO-Hemmer
  • Clozapin

Diuretika:

  • Thiazide
  • Schleifendiuretika
  • Amilorid

Krebstherapeutika:

  • Vincristin
  • Vinblastin
  • Platinpräparate
  • Cyclophosphamid
  • Iphosphamid
  • Melphalan
  • Methotrexat
  • monoklonale Antikörper
  • IFN alpha und gamma
  • Bortezomib
  • etliche Tyrosinkinasehemmer
  • Thalidomid

Antiepileptika:

  • Carbamazepin
  • Oxcarbazepin
  • Lamotrigin
  • Valproat

Antiinfektiva:

  • Trimethoprim-Sulfamethoxazol
  • Ciprofloxacin
  • Rifabutin
  • Amphotericin

Weitere:

  • ACE-Hemmer
  • NSAIDs
  • Sulfonylharnstoffe
  • Amiodaron
  • Theophyllin
  • Protonenpumpenhemmer

Findet man bei Patienten mit den genannten Symptomen und Natriumwerten unter dem Referenzbereich einen medikamentösen potenziellen Auslöser, besteht der therapeutische Ansatz in dessen Absetzen und ggf. Ansetzen einer therapeutischen Alternative.

Die Interpretation von Laborparametern ist ein wichtiges Instrument zur Steuerung und Optimierung von Arzneimitteltherapien.

Quellen

Laborlexikon.de: Natrium im Serum

SIDER: Hyponatremia

D Liamis et al., A Review of Drug-Induced Hyponatremia. American Journal of Kidney Diseases 2008, 52(1): 144-153

Fourlanos & Greenberg, Managing drug-induced hyponatraemia in adults. Aust Prescr: 2003;26:114-7

Braun et al., Diagnosis and Management of Sodium Disorders: Hyponatremia and Hypernatremia. Am Fam Physician. 2015, 91(5): 299-307

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Glucokortikoide und Blutzucker

Unter den bei pharmakodynamischen Interaktionen mit hyperglykämischer Auswirkung besprochenen Nebenwirkungen haben wir auch die Glucokortikoide gestreift. Heute sehen wir uns diese unerwünschte Arzneimittelwirkung, die zu additiven Interaktionen führen kann, noch einmal genauer an.

Wie häufig kommt es bei Patienten, die systemisch mit Glucokortikoiden behandelt werden, zu erhöhten Blutzuckerwerten oder gar einem Diabetes?

Systematischen Übersichtsarbeiten zufolge, entwickelt etwa ein Drittel der Glucokortikoid-Patienten erhöhte Blutglucose-Werte, bei 19% stellt sich ein Diabetes mellitus ein [1].

Risikofaktoren für die Entwicklung eines Diabetes unter Glucokortikoiden sind hohe Glucokortikoid-Dosis, höheres Lebensalter, höhere Serum-Glucose und HbA1c-Ausgangswerte [2, 3]. In diesen Fällen sollte besonders auf die Entwicklung der Blutzuckerspiegel geachtet werden.

Ob inhalative Glucokortikoide ebenfalls Hyperglykämien und Diabetes auslösen können, ist unklar [4].

Quellen

[1] XX Liu et al., Hyperglycemia induced by glucocorticoids in nondiabetic patients: a meta-analysis. Ann Nutr Metab. 2014;65(4):324-32

[2] D Katsuyama et al., Risk factors for the development of glucocorticoid-induced diabetes mellitus. Diabetes Res Clin Pract. 2015; 108(2):273-9

[3] P Genolet et al., Diabète cortico-induit, une entité fréquente sans prise en charge
standardisée. Rev Med Suisse 2012; 800805

[4] F Egbuonu et al., Effect of Inhaled Corticosteroids on Glycemic Status. Open Respir Med J. 2014 Jan 31;8:101-5

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Pharmakodynamische Interaktionen mit Antidiabetika

Im Beitrag Deprescribing von Antidiabetika ging es um die Anpassung einer antidiabetischen Therapie an die veränderten Gegebenheiten im Alter. Dabei kamen auch pharmakodynamische Interaktionen mit Antidiabetika zur Sprache, die hier noch einmal genauer beleuchtet werden sollen.

Pharmakodynamische Interaktionen steigern oder reduzieren die Wirkung eines Arzneimittels, ohne dabei dessen Plasmaspiegel zu verändern. Was sich verändert, ist statt dessen die Empfindlichkeit des Organismus für diese Wirkung. Also muss die Dosis des betreffenden Arzneimittels so angepasst werden, dass sie der veränderten Empfindlichkeit Rechnung trägt.

Gleiches gilt – und das wird bei der Verordnung gern vergessen – wenn ein interagierendes Arzneimittel abgesetzt wird. Da die Empfindlichkeit des System sich dann in die entgegengesetzte Richtung verschiebt, ist eine erneute Dosisanpassung, diesmal in die andere Richtung, nötig.

Pharmakodynamische Interaktionen mit Antidiabetika entstehen dadurch, dass Wirkstoffe anderer Indikationen eine den Blutzucker erhöhende oder senkende Wirkung (in diesem Fall Nebenwirkung) haben. Wenn Sie sich nun fragen, welche Wirkstoffe das sind, ist die Internetseite SIDER eine gute Hilfe, denn in dieser steitg wachsenden Datenbank des EMBL in Heidelberg [1] können Sie eine Nebenwirkung eingeben und erhalten eine Liste von Wirkstoffen, die nach aktueller Datenlage diese Nebenwirkung hervorrufen können.

Für „Glucose increased“ erhalten wir diese Liste:

  • Cancidas (Caspofungin)
  • Triptorelin
  • Zyprexa (Olanzapin)
  • (Cefditoren – in D aktuell nicht auf dem Markt)
  • Ertapenem: 1.2% – 2%
  • Everolimus: 1% – 57%
  • Febuxostat
  • Indinavir: 0% – 0.9%
  • Leuprorelinacetat
  • Mitoxantron 5% – 10%
  • Olanzapine
  • Pantoprazol
  • Pazopanib: 0% – 45%
  • Ponatinib: 0% – 58%
  • Propafenon: postmarketing
  • Quetiapin
  • Sunitinib: 1% – 2%
  • Temsirolimus
  • Vandetanib

Wo die Häufigkeit bekannt ist, mit der Glucose-erhöhende Nebenwirkung eintritt, sind Prozentangaben vorhanden.

SIDER ist, wie gesagt, eine gute, aber leider noch keine vollkommene Hilfe: Das Fehlen eines Wirkstoffs in der Liste garantiert nicht, dass dieser in Bezug auf die fragliche Nebenwirkung sicher ist. So sind auch Thiazide, manche Betablocker, manche Statine, Fluorchinolone, Proteasehemmer, nulleosidische Reverse Transkriptase-Inhibitoren, Phenytoin, Valproat, Betamimetika, Theophyllin, Steroide und Estrogene zu den Wirkstoffen mit Glucose-steigernder Nebenwirkung zu rechnen [2]. In der Regel ist die Wirkung dosisabhängig, und bei manchen dieser Wirkstoffe tritt die Nebenwirkung auf die Serumglucose erst bei hoher Dosis ein [2].

Wird einer dieser Wirkstoffe zusätzlich zu einer antidiabetischen Therapie angesetzt, kann es nötig sein, die Dosis des Antidiabetikums zu erhöhen, um den steigenden Glucosewerten zu begegnen. Wird ein solcher Wirkstoff wieder abgesetzt, muss das Antidiabetikum u.U. niedriger dosiert werden, damit es nicht zur Hypoglykämie kommt.

Für „Glucose decreased“ erhalten wir diese Liste:

  • Pazopanib: 0% – 17%
  • Ponatinib: 0% – 24%
  • Sunitinib: 2%
  • Vandetanib

Die oralen Onkologika können den Blutzucker offensichtlich in beide Richtungen verschieben. Zu den Glucose-senkenden Wirkstoffen sind außerdem ACE-Hemmer und Alphablocker zu rechnen [3]. Hier ist der Beginn der Therapie mit einer Abnahme der Serumglucose verbunden, so dass die Dosis von Antidiabetika u.U. verringert werden muss, damit es nicht zur Hypoglykämie kommt. Beim Absetzen dieser Wirkstoffe kann es zum Anstieg der Serumglucose kommen, so dass die antidiabetische Therapie evtl. intensiviert werden muss.

Quellen

[1] M Kuhn et al., The SIDER database of drugs and side effects. Nucleic Acids Res. 2016; 44(D1):D1075-9

[2] N Fathallah et al., Drug-Induced Hyperglycaemia and Diabetes. Drug Saf. 2015 Dec;38(12):1153-68

[3] JC Chan et al., Drug-induced disorders of glucose metabolism. Mechanisms and management. Drug Saf. 1996;15(2):135-57

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