© A. Hartung | fotoliaSGLT-2-Inhibitoren haben inzwischen einen hohen Stellenwert in der Therapie des Typ 2-Diabetes und der Herzinsuffizienz. Unter den ebenfalls breit eingesetzten Statinen gilt Rosuvastatin als wenig interaktionsfreudig. Dennoch gibt es einzelne Fallberichte zu Myopathien, wenn zu einer laufenden Therapie mit Rosuvastatin ein SGLT-2-Inhibitor hinzukommt. Was ist darüber bekannt?
Die Fallberichte: dreimal Rhabdomyolyse
Eine 65-jährige Frau entwickelt 8 Tage nach Ansetzen von 10mg/d Empagliflozin zu 40mg/d Rosuvastatin, das sie zuvor 4 Jahre ohne Komplikationen einnahm, eine schmerzlose Muskelschwäche und eine akute Nierenschädigung [1]. Die Kreatinkinase im Serum wird mit 22.000 U/l und das Serumkreatinin mit 10,8 mg/dl gemessen, zudem sind Harnstoff, die LDH und die Aminotransferasen deutlich erhöht. Vorbekannt ist eine chronische Niereninsuffizienz Grad 3b mit einer eGFR von 33 ml/min pro 1,73 m². Als einziges weiteres Arzneimittel wird Ramipril eingenommen. Unter Pausieren aller Medikamenten und forcierter Diurese verbessern sich die Symptome und die Laborwerte, und die Patientin kann entlassen werden.
Eine 47-jährige Frau mit vorbestehendem Typ2-Diabetes, Hyperlipidämie und chronischer Niereninsuffizienz Grad 3b (eGFR 35 ml/min pro 1,73 m²) entwickelt 2 Wochen nach Ansetzen von Empagliflozin zu Rosuvastatin, Fenofibrat, Linagliptin, Candesartan, ASS 100 und Insulin detemir Muskelschmerzen [2]. Das Labor zeigte einen CK-Level von über 3.000 U/l und ein Serumkreatinin von 2,84 mg/dl. Rosuvastatin, Fenofibrat und Empagliflozin wurden pausiert, die Patientin bekam NaCl-Infusionen. Innerhalb einer Woche normalisierten sich die Laborwerte.
Eine 76-jährige Frau bekommt 100 mg/d Canagliflozin neu zu 40mg/d Rosuvastatin dazu, das seit 5 Jahren problemlos eingenommen wird, und entwickelt 15 Tage später Muskelschmerzen und Schwierigkeiten zu gehen [3]. Vorbekannt sind KHK, chronische Niereninsuffizienz Grad 3b und Typ 2-Diabetes, ihre Medikation umfasst 1,25 mg/d Bisoprolol, 81 mg/d ASS, 500 mg/d Metformin und 0,05 mg/d L-Thyroxin sowie wöchentlich 35 mg Risedronat. Im Serum wird ein Anstieg von CK (13.262 U/l) und Kreatinin (2,19 mg/dl) sowie der Aminotransferasen, von Bilirubin und TSH festgestellt. In diesem Fall wird auch die Rosuvastatin-Plasmakonzentration gemessen – sie liegt 15-fach höher als der erwartete mittlere Wert bei einer täglichen Dosis von 40mg. Unter kristalloiden Infusionen und Pausieren von Rosuvastatin und Canagliflozin gehen die Symptome binnen 10 Tagen zurück.
Die allgemeine Datenlage: sichere Kombination
Mehrere Pharmakovigilanz- und Disproportionalitätsanalysen haben keinen Anstieg von Myopathien oder Statin-Toxizität gezeigt, wenn SGLT-2-Inhibitoren zusammen mit Rosuvastatin verabreicht werden [4-6]. Dazu passend, ist bekannt, dass Rosuvastatin ein Substrat für die Transporter OATP 1B1 und B3 ist, die für die Aufnahme in die Leber sorgen, sowie für BCRP, das die orale Bioverfügbarkeit limitiert und die biliäre und renale Exkretion unterstützt. Die Literatur zur Frage, ob SGLT-2-Inhibitoren die Aktivität von OATP 1B1, 1B3 oder BCRP hemmen, ist widersprüchlich. Ein Mechanismus, der über diese Transporter läuft, ist also derzeit weder ausgeschlossen noch belegbar.
Möglicherweise haben bei den beschriebenen Fällen Risikofaktoren vorgelegen, die zu den Muskelbeschwerden geführt haben. Den Fällen gemeinsam ist eine hohe – in Anbetracht der eingeschränkten Nierenfunktion auch höher als empfohlene – Rosuvastatindosis. Trotz der überwiegend extrarenalen Clearance von Rosuvastatin wurden lt. Fachinformation bei einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min um das 3-Fache erhöhte Plasmakonzentrationen und eine 9-fache Erhöhung der Konzentration des N-Desmethylmetaboliten festgestellt, der immerhin noch 50% der Aktivität von Rosuvastatin besitzt. Die SGLT-2-Inhibitoren verursachen hämodynamisch bedingt eine gut beschriebene vorübergehende Verminderung der eGFR um rund 3–5 ml/min pro 1,73 m² oder 5-10% während der ersten Wochen der Therapie [7]. Dies ist reversibel und beeinträchtigt die Wirksamkeit und den Nutzen der SGLT-2-Inhibitoren nicht. In den beschriebenen Einzelfällen könnte der „Dip“ aber der Faktor gewesen sein, der das „Rosuvastatin-Fass zum Überlaufen brachte“.
Fazit
Hohe Rosuvastatin-Dosen bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz sollten vor Ansetzen eines SGLT-2-Inhibitors geprüft und sicherheitshalber auf die empfohlene Dosis reduziert werden. Alternativ sollte nach einer Woche der kombinierten Therapie die Nierenfunktion und die CK bestimmt und die Dosierung von Rosuvastatin ggf. angepasst werden.
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Quellen
[1] Heinzel A et al.: Statininduzierte Rhabdomyolyse in Zusammenhang mit neu begonnener SGLT2-Inhibitor-Therapie. Nephrologie 2025; 20:357–360
[2] Sakar K et al.: A case report: Empagliflozin-Induced Rhabdomyolysis. Endocrine Abstracts (2023) 90 EP397: DOI: 10.1530/endoabs.90.EP397
[3] Brailovski E et al.: Rosuvastatin Myotoxicity After Starting Canagliflozin. Ann Intern Med 2020; 173(7):585-587
[4] Alkabbani W et al: Drug-Drug Interaction of the Sodium Glucose Co-Transporter 2 Inhibitors With Statins and Myopathy: A Disproportionality Analysis Using Adverse Events Reporting Data. Drug Safety 2022; 45(3):287-295.
[5] Gravel CA et al.: Concomitant Use of Statins and Sodium-Glucose Co-Transporter 2 Inhibitors and the Risk of Myotoxicity Reporting: A Disproportionality Analysis. Brit J Clin Pharmacol 2023; 89(8):2430-2445
[6] Stöllberger C et al.: Effect of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors on Skeletal Muscle. Eur J Int Med 2025; S0953-6205(25)00298-5
[7] Kraus BJ et al.: Characterization and implications of the initial estimated glomerular filtration rate ‚dip‘ upon sodium-glucose cotransporter-2 inhibition with empagliflozin in the EMPA-REG OUTCOME trial. Kidney Int 2021; 99(3):750-762