Online-Tool für die quantitative Analyse von CYP-Interaktionen

Der „DDI Predictor“ ist ein in der akademischen Version kostenfreies Werkzeug, das quantitative Prognosen der Auswirkungen von Interaktionen über CYP-Enzyme und p-Glykoprotein sowie bei Polymorphismen der zugehörigen Gene und auch bei Leberzirrhose erlaubt. Auch für die Kopplung von Interaktionen mit Polymorphismen oder Zirrhose können Vorhersagen abgerufen werden.

Die Vorhersage basiert auf physiologiebasierten pharmakokinetischen (PBPK- )Modellen und kann auch für Kombinationen von Faktoren erfolgen, für die es noch keine Daten aus klinischen Studien gibt.

Ein Beispiel

Einer Brustkrebspatientin unter Tamoxifen wird Duloxetin 60mg/d neu verordnet. Tamoxifen ist ein Prodrug, das durch CYP 3A4 und 2D6 zum aktiven Metaboliten Endoxifen metabolisiert wird. Duloxetin ist ein moderater 2D6-Inhibitor. Vom starken 2D6-Inhibitor Paroxetin ist bekannt, dass er den Spiegel von Endoxifen um 65-75% senkt. Was heißt das für die aktuelle Verordnung?

Vom DDI Predictor erfahren wir, dass 2D6 einen Anteil von 75% des Tamoxifens metabolisiert. Duloxetin vermindert die 2D6-Aktivität um 79%. Das Verhältnis der Endoxifen-AUC ohne und mit Duloxetin wird mit 0,41 (41%), die 5. und 95. Perzentile mit 0,24 und 0,68 angegeben. Die bisher gut wirksame und verträgliche Tamoxifen-Dosis müsste also um den Faktor 1/0,41=2,4 erhöht werden.

Wie wirkt sich eine zusätzliche Leberzirrhose aus?

Falls die Patientin zudem eine Leberzirrhose aufweist, müssen zwei unterschiedliche Szenarien betrachtet werden:

Im o.g. Beispiel war für die zirrhotische Patientin eine passende Tamoxifendosis gefunden worden, bevor das Duloxetin hinzukommen sollte. Wenn die Zirrhose bereits fortgeschritten ist (Child-Pugh-Score C), ist die metabolische Kapazität inkl. der 2D6-Aktivität eingeschränkt, die Tamoxifendosis trägt dem bereits Rechnung, und eine Interaktion wirkt sich nicht mehr so stark aus. Dementsprechend ändert sich das Verhältnis der Endoxifen-AUC ohne und mit Duloxetin von 0,41 ohne Zirrhose auf 0,45 (CPS A), 0,61 (CPS B) und 0,82 (CPS C). Je höher der Schweregrad der Zirrhose, desto weniger ändert sich die AUC infolge der Interaktion. Die neue Tamoxifendosis für eine Patientin mit einem CPS C müsste bei Ansetzen des Duloxetins nur um den Faktor 1/0,82=1,2 erhöht werden.

Anders ist das, wenn die Patientin das Duloxetin bereits nimmt und Tamoxifen neu hinzu kommen soll. Das AUC-Verhältnis ändert sich dann von 0,41 ohne Zirrhose auf 0,3 (CPS A), 0,2 (CPS B) und 0,14 (CPS C). Die Tamoxifen-Initialdosis muss bei einer Patientin mit Zirrhose im Schweregrad CPS C, die Duloxetin einnimmt, gegenüber der empfohlenen Standarddosis um den Faktor 1/0,14=7 erhöht werden, um wirksame Endoxifenspiegel zu erreichen. Das Ausmaß der notwendigen Dosiserhöhung wirft dann sicherlich die Frage auf, ob es nicht bessere Alternativen als Duloxetin bzw. Tamoxifen gibt, aber das ist eine andere Geschichte.

Der DDI Predictor wird von der Genophar II Working Group unter der Leitung von Michel Tod (Univeristé Lyon) betrieben und wurde an einer Vielzahl von Wirkstoffpaaren, für die klinische Daten vorliegen, validiert. Nutzung, wie üblich, auf eigene Verantwortung.

Zu diesem Thema passen unsere Seminare…

Arzneimittelinteraktionen„, „Literaturrecherche und Arzneimittelinformation„, „Angewandte Pharmakokinetik“ und „Eliminationsstörungen„. Prüfen Sie doch gleich, ob eins davon Ihnen bei der täglichen Arbeit helfen kann. Termine finden Sie hier.

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Achtung pharmakodynamische Interaktionen!

Bei Patienten, die Gerinnungshemmer einnehmen, besteht ein erhöhtes Risiko, durch eine Interaktion vom schmalen Grat zwischen Thrombose und Blutung abzukommen.

Welche Interaktionen sind besonders relevant für die Praxis?

Wie eine kürzlich publizierte ’nested Case Control‘-Studie [1] zeigt, treten gefährliche Blutungen unter direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK; dazu zählen Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban und Dabigatran) weitaus häufiger durch pharmakodynamische als durch pharmakokinetische Interaktionen auf.

Mechanistisch stehen bei den pharmakokinetischen Interaktionen vor allem Modulatoren von p-Glykoprotein im Vordergrund. Für Rivaroxaban und Apixaban müssen auch CYP 3A4- und (mit noch ungeklärter klinischer Relevanz) BCRP-Modulatoren beachtet werden. Unter Patienten, die mit Blutungen unter DOAK im Krankenhaus vorstellig wurden, war allerdings die Wahrscheinlichkeit, dass sie kinetisch interagierende andere Arzneimittel einnahmen, eher geringer als in vergleichbaren Patienten ohne Blutung: das Odds Ratio lag bei 0,69 (95%-Konfidenzintervall 0,53–0,90).

Die Wahrscheinlichkeit, dass pharmakodynamisch interagierend Arzneimittel im Spiel waren, war dagegen mit einem Odds Ratio von 1,88 (1,36–2,61) knapp verdoppelt. In den Medikationen der betroffenen Patienten fanden sich die Thrombozytenaggregationshemmer ASS, Clopidogrel, Ticlopidin und Ticagrelor, nichtsteroidale Analgetika, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, z.B. Citalopram und Fluoxetin, sowie die Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer Venlafaxin und Duloxetin.

Was könnte dahinter stecken?

Ein möglicher Grund könnte sein, dass die Patienten in der Studie die DOAK verwendeten, die weniger anfällig für kinetische Interaktionen sind (Dabigatran, Edoxaban) – das war jedoch nicht der Fall. Rivaroxaban war sowohl bei den Fällen als auch bei den Kontrollen zu über 50% vertreten, Apixaban und Dabigatran teilten sich die 2. Hälfte, Edoxaban war noch gar nicht vertreten. Ein anderer möglicher Grund könnte gewesen sein, dass viel weniger pharmakokinetisch als pharmakodynamisch interagierende Wirkstoffe verwendet wurden. Es war aber genau umgekehrt: In der Gruppe der Fälle nahmen 45% Wirkstoffe mit pharmakokinetischem und 21,6% mit pharmakodynamischem Interaktionspotenzial ein. In der Gruppe der Kontrollen waren dies 51,2% (kinetisch) und 13,5% (dynamisch). Hätte es sich um Vitamin K-Antagonisten statt DOAK gehandelt, könnte man weiter spekulieren, dass pharmakokinetische Interaktionen sich, anders als pharmakodynamische, durch eine Veränderung des INR-Wertes bemerkbar machen. Aber bei den DOAK ist der INR-Wert ohnehin kein verwendbarer Parameter.

Als Wirkstoffe mit pharmakokinetischem Interaktionspotenzial zu DOAK wurden in der genannten Studie mit Atorva- und Simvastatin sowie Digoxin vorwiegend moderate Inhibitoren verordnet. Kontraindizierte Kombinationen mit starken Inhibitoren wir Azol-Antimykotika oder Ciclosporin waren nicht beteiligt. Sie hätten das Odds Ratio bei den pharmakokinetischen Interaktionen möglicherweise erhöht. Interessanterweise wurden die genannten Statine und Digoxin in der Kontrollgruppe (ohne Blutung) genauso häufig verwendet, wie in der Fallgruppe.

Eine weitere These wäre, dass die Patienten mit pharmakokinetischen Interaktionen niedrigere Dosierungen der DOAK verordnet bekommen hatten. Auch dies war aber nicht der Fall.

Im Fall einer leitliniengerechten Kombination von DOAK mit Thrombozytenaggregationshemmern wird ein erhöhtes Blutungsrisiko bewusst in Kauf genommen. Ist die Kombination nicht indiziert und insofern ein Medikationsfehler, gilt das allerdings nicht, ebensowenig bei der Verordnung von NSAR, SSRI oder SNRI zusammen mit DOAK. In welchen Indikationen DOAK und Komedikationen verordnet wurden, ist der Studie ebensowenig zu entnehmen wie Daten zur Adhärenz.

Eine letzte Erklärung könnte sein, dass pharmakokinetische Interaktionen bei Ärzten wie Apothekern oft viel präsenter im Fokus stehen als pharmakodynamische. Dies wird dadurch unterstützt, dass Datenbanken kinetische Interaktionen sehr zuverlässig anzeigen, während pharmakodynamisch-additive Interaktionen oft nur aus dem händischen Vergleich der Nebenwirkungsprofile hervorgehen.

Wenn Sie mehr über Interaktionen, ihre Relevanz und den Umgang damit in der Praxis erfahren möchten, melden Sie sich doch für das Seminar „Arzneimittelinteraktionen an. Es ist für die Weiterbildung zum Fachapotheker Allgemeinpharmazie akkreditiert.

Quelle

[1] Zhang Y et al.: Risk of major bleeding among users of direct oral anticoagulants combined with interacting drugs: A population-based nested case–control study. Br J Clin Pharmacol. 2020;86:1150–1164

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Frühere Beiträge zu verwandten Themen finden Sie übrigens hier:

Pharmakodynamische Interaktionen mit Antidiabetika

PD-Interaktionen von Psychopharmaka

CYP-Interaktionen

Interaktion mit QT-Zeit-Verlängerung: relevant?

Orale Antikoagulation: Fehler vermeiden

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Interaktionsseminar in der Weiterbildung akkreditiert

Auch für den neuen Seminarspiegel in der Weiterbildung zum Fachapotheker für Allgemeinpharmazie ist unser Interaktionsseminar akkreditiert, und zwar als

Seminar A.6 „Interaktionsmanagement in der Apotheke“ mit 8 Stunden.

Es geht vor allem um die Bewertung von Aussagen verschiedener Datenbanken und die Bewertung der Relevanz. Und auf der Basis natürlich um die Abwägung verschiedener Lösungsvorschläge.

Das Seminar beginnt am 27.05. und endet am 23.06.2021. Falls Sie sich gerade fragen, wie man neben dem Beruf noch vier Wochen am Stück ein Seminar absolvieren soll, sehen Sie sich unsere Leitidee von der Vereinbarkeit an. Sie teilen Ihre Zeit frei ein, es gibt wirklich(!) keine Fixtermine. Melden Sie sich hier an.

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Aktualisierte Opioid-Leitlinie

Die aktualisierte S3-Leitlinie zur „Langzeitanwendung von Opioiden bei chronischen Nicht Tumor-bedingten Schmerzen“ (LONTS) [1] hat einige Schmerzsyndrome (z.B. Restless Legs, Parkinson, Trigeminusneuropathie) neu aufgenommen. Und sie differenziert neuerdings zwischen einem 4-12 wöchigen, 13-26 wöchigen und > 26 wöchigen Einsatz. Opioide sollen grundsätzlich nicht die erste Wahl sein, und Therapieversuche dürfen bis zu 12 Wochen dauern. Nur, wenn das Medikament für den Patienten eine ausreichende Schmerzlinderung bzw. Funktionsverbesserung im Alltag bewirkt und wenn er es gut verträgt, darf das Opioid länger angewendet werden.

Praxiswerkzeuge

Zusätzlich zur Leitlinie werden 12 Praxiswerkzeuge zur Verfügung gestellt, u.a. zur Fahrsicherheit unter Opioiden, zu Opioid-begleitenden Antiemetika und Laxanzien, zur Opioidrotation und zu Interaktionen. Außerdem wird auf die Opioid-Gabe bei Patienten mit Erkrankungen eingegangen, die die Pharmakokinetik beeinflussen, d.h. Leber- und Niereninsuffizienz.

Opioide bei Leber– oder Niereninsuffizienz

Bei fortgeschrittener Einschränkung der hepatischen Exkretion (def. als Bilirubin > 3mgdl) und  Synthese (Quick <40%*) werden Fentanyl oder Hydromorphon, bei stark eingeschränkter glomerulärer Filtration (Kreatinin > 3mg/dl*, Harnstoff > 100mg/dl) Buprenorphin, Fentanyl oder Hydromorphon empfohlen. Diese Empfehlungen beruhen auf theoretischen pharmakokinetischen Überlegungen, da eindeutige Vorteile in (den wenigen) veröffentlichten Studien nicht nachweisbar sind. Für die Therapie bei Dialysepatienten werden Fentanyl, Buprenorphin oder Hydromorphon (mit Dosisreduktion) empfohlen.

Die Therapie soll generell mit einer niedrigen Dosis begonnen und entsprechend der klinischen Wirkung langsam gesteigert werden. Laborwerte können hierfür nicht herangezogen werden, TDM ist nicht üblich.

Eine Dosisreduktion wird empfohlen:

  • bei Leberinsuffizienz für: Buprenorphin, Fentanyl TTS, Hydromorphon, Morphin, Oxycodon, Tapentadol, Tilidin, Tramadol
  • bei Niereninsuffzienz für: Fentanyl TTS, Hydromorphon, Morphin, Oxycodon, Tilidin, Tramadol

Bei Leberzirrhose ist zu beachten, dass Opioide eine hepatische Enzephalopathie verschlechtern und maskieren können.

* Anm.: Warum die AutorInnen der Praxiswerkzeuge Kreatinin statt der Kreatininclearance oder eGFR und den Quick statt des INR-Wertes angeben, bleibt ihr Geheimnis.

Opioidrotation

Opioide können gegeneinander ausgetauscht werden, wenn…

  • die analgetische Wirkung nicht ausreicht
  • Opioid-induzierte Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit, Obstipation, Harnverhalt, Juckreiz, Verwirrtheit, Halluzinationen sowie bei Pflastern auch Hautreaktionen nicht in den Griff bekommen werden
  • Interaktionen mit anderen Arzneimitteln oder Veränderungen der Leber- und/oder Nierenfunktion einen anderen Wirkstoff geeigneter erscheinen lassen
  • eine Opioid-induzierte Hyperalgesie auftritt.

Die orientierenden Äquivalenzdosen der verschiedenen Wirkstoffe gemäß Konsensus der Leitlinien-Steuergruppe sind in der Umrechnungstabelle im Praxiswerkzeug enthalten.

Interaktionstabelle

Aufgeführt sind additive serotonerge, anticholinerge sowie gerinnungshemmende Wirkungen, außerdem CYP 2D6-Inhibition und CYP 3A4-Modulation in beide Richtungen.

Quelle

[1] Langfassung der S3-Leitlinie „Langzeitanwendung von Opioiden bei chronischen nicht-tumorbedingten Schmerzen (LONTS)“, Stand: 01.04.2020.

Alle Bestandteile der Leitlinie sind abrufbar bei der AWMF: https://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/145-003.html (Zugriff am 13.08.2020)

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Chloroquin & Hydroxychloroquin: Vergleich

Chloroquin und Hydroxychloroquin gelten als Hoffnungsträger zur Behandlung von COVID-19 Patienten, und sie könnten möglicherweise als Infektionsprophylaxe für Personen in Hochrisiko-Bereichen Einsatz finden. Wie unterscheiden sie sich?

Chloroquin (Resochin®) Hydroxychloroquin (Quensyl® u. Generika)
Aktueller Stellenwert für COVID-19
Wirksamkeit gegen SARS-CoV-2 in vitro gezeigt, klinische Studien laufen, klinische Erfahrung wächst langsam Kontr. Studie mit 36 Patienten: Reduktion der Viruslast (Hydroxychloroquin z.T. in Kombi mit Azithromycin)
Indikationen
Rheumatoide Arthritis, SLE, Malariaprophylaxe und -therapie, off-label COVID-19 Rheumatoide Arthritis, SLE, Malariaprophylaxe und -therapie, off-label COVID-19
Dosierung COVID-19 (aus Studien)
A loading dose of 10 mg base/ kg followed by 150 mg daily (250mg chloroquine phosphate salt) will be taken for 3 months (Präventions-Studie) 200mg H.-Sulfat 3x tägl. für 10 Tage 400mg H.-Sulfat 2x tägl. für 7 Tage
Dosierung klass. Ind. (Erw.)
Allg.: kumulative Maximaldosis 50 g Chloroquin bei Erwachsenen (1 g/kg bei Kindern). Bezugsgröße: reales Körpergewicht zur Therapie der RA: 250 mg/d (bis max. 4 mg/kg/d) C.-Phosphat (entsprechend 155 mg C.) zur oralen Malariatherapie: Initial 16 mg/kg C.-Phosphat (10 mg C.), nach 6 h weitere 8 mg/kg C.-Phosphat (5 mg C.). Danach 8 mg/kg/d C.-Phosphat (5 mg C.) für die nächsten 2 bis 3 Tage. zur parenteralen Malariatherapie: 16,1 mg/kg C.-Phosphat (10 mg/kg C.) als Infusion über 4h, danach 8 mg/kg C.-Phosphat (5 mg/kg C.) über 4h in 12-stündigen Abständen bis zur Gesamtdosis von 40-50 mg/kg C.-Phosphat (25-30 mg/kg C.) Allg.: kumulative Maximaldosis 2-2,4 g H.-Sulfat Bezugsgröße: Ideal-Körpergewicht zur Therapie der RA: initial 2-3x tägl. 200 mg H.-Sulfat, Erhaltung 1-2x tägl. 200 mg H.-Sulfat zur oralen Malariatherapie: initial 800 mg, nach 6 bis 8 h 400 mg sowie je 400 mg H.-Sulfat an den folgenden 2 Tagen
Pharmakokinetik
Orale BV 100%, tmax 3h, starke Bindung an zelluläre Proteine und Anreicherung im Gewebe, HWZ 30-60 Tage, Q0 0,3-0,6, hepatische Metabolisierung, Exkretion biliär und renal (MATE-1-Substr.). Orale BV 100%, tmax 4h, starke Bindung an zelluläre Proteine und Anreicherung im Gewebe, HWZ 30-60 Tage, Q0 nahe 1, Metabolisierung und biliäre Exkretion.
Dosierung bei Eliminationsstörungen
Niereninsuffizienz: Dosisreduktion, bei eGFR<10 Kontraindikation, nicht dialysierbar Keller-Liste: Dosisred. ab GFR=30 Kidney Disase Program Louisville: keine Reduktion oberhalb GFR=10, darunter Dosishalbierung Keine Empfehlung zur Dosisanpassung. Lebererkrankungen und Alkoholkonsum könnten die Clearance vermindern. Nicht dialysierbar  
Wichtige UAW
Retinopathie (dosisabhängig, kumulativ), Hypoglykämie, GIT-Beschwerden, Blutbildveränderungen, psychiatrische Veränderungen, Hautveränderungen (auch schwere), Kardiomyopathie, QTc-Verlängerung, Hepatotoxizität (idiosynkratisch, sehr selten außer bei Porphyrie) Wie Chloroquin, Hydroxychloroquin gilt als etwas besser verträglich und wird daher von manchen Autoren favorisiert, Hepatotoxizität nur bei Porphyrie und hoher Dosierung
Wichtige Interaktionen
Kombination mit hypoglykämischen, retino-, kardio- oder hepatotoxischen Wirkstoffen vermeiden. Erhöhte Digoxinspiegel bei längerer gemeinsamer Gabe Vermind. BV durch Antazida (Abstand 4h) s. Chloroquin
Hinweise
Cave: Porphyrie, Hämolyse bei G6PDH-Mangel. Einnahme mit dem Essen verbessert die GIT-Verträglichkeit (pos. Food-Effekt) Cave: Porphyrie, Hämolyse bei G6PDH-Mangel. Einnahme mit dem Essen oder einem Glas Milch Latenz bis zum Wirkungseintritt (f. klassische Ind.)

Einen Literaturüberblick zu Chloroquin und Hydroxychloroquin finden Sie in einem anderen Blogartikel.

Quellen: Fachinformationen von Resochin und Quensyl, Monografien und Datenbank der American Society of Health-System Pharmacists‘ (ASHP), Livertox, ASHP: Assessment of Evidence for COVID-19-Related Treatments v. 21.03.2020.

Stand: 26.03.2020 – Dieser Artikel wird nicht regelmäßig aktualisiert.

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Info-Veranstaltung zum Masterstudium in Münster

Sie haben unsere Info-Abende zum Masterstudiengang Clinical Pharmacy Practice in Hamburg und München verpasst? Kein Problem – kommen Sie doch einfach am 9. Januar 2019 nach Münster.

Dann werden die Studienkoordinatorin der RGU, Ina Donat, und ich Ihnen von 14:30 Uhr bis 17:00 Ablauf, Inhalte und Aufgabenformate im Masterstudiengang vorstellen.

Wer ab Januar mit den Campus-Pharmazie-Veranstaltungen beginnt, hat die Möglichkeit, im Herbst 2019 die zweite Stufe an der RGU zu beginnen und das Studium Anfang 2021 abzuschließen. Achtung: Es geht bereits sehr früh im Jahr los: mit dem Seminar „Arzneimitteltherapie für Patienten besonderer Altersgruppen“ am 10. Januar 2019. Anmeldungen nehmen wir jederzeit gerne an.

Vielleicht werfen Sie auch einen Blick in unseren Veranstaltungskalender und überlegen schon einmal, welche Seminare für Sie am besten passen – inhaltlich und zeitlich. Zur Anrechnung im Masterstudium brauchen Sie drei Seminare:

Hinzu kommen zwei Fallworkshops und eine Hospitation. Aber das erzählen wir auch alles am 9. Januar, 14:30 Uhr bis 17:00 Uhr in Münster in der Bismarckallee 25. Ihre Anmeldung wird zwecks Planung erbeten über die Apothekerkammer Westfalen-Lippe.

Ich freue mich, Sie dort begrüßen zu können.

Mit herzlichem Gruß

Dorothee Dartsch

Bildnachweis: © CaP Campus Pharmazie GmbH

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Pharmakodynamische Interaktionen mit Antidiabetika

Im Beitrag Deprescribing von Antidiabetika ging es um die Anpassung einer antidiabetischen Therapie an die veränderten Gegebenheiten im Alter. Dabei kamen auch pharmakodynamische Interaktionen mit Antidiabetika zur Sprache, die hier noch einmal genauer beleuchtet werden sollen.

Pharmakodynamische Interaktionen steigern oder reduzieren die Wirkung eines Arzneimittels, ohne dabei dessen Plasmaspiegel zu verändern. Was sich verändert, ist statt dessen die Empfindlichkeit des Organismus für diese Wirkung. Also muss die Dosis des betreffenden Arzneimittels so angepasst werden, dass sie der veränderten Empfindlichkeit Rechnung trägt.

Gleiches gilt – und das wird bei der Verordnung gern vergessen – wenn ein interagierendes Arzneimittel abgesetzt wird. Da die Empfindlichkeit des System sich dann in die entgegengesetzte Richtung verschiebt, ist eine erneute Dosisanpassung, diesmal in die andere Richtung, nötig.

Pharmakodynamische Interaktionen mit Antidiabetika entstehen dadurch, dass Wirkstoffe anderer Indikationen eine den Blutzucker erhöhende oder senkende Wirkung (in diesem Fall Nebenwirkung) haben. Wenn Sie sich nun fragen, welche Wirkstoffe das sind, ist die Internetseite SIDER eine gute Hilfe, denn in dieser steitg wachsenden Datenbank des EMBL in Heidelberg [1] können Sie eine Nebenwirkung eingeben und erhalten eine Liste von Wirkstoffen, die nach aktueller Datenlage diese Nebenwirkung hervorrufen können.

Für „Glucose increased“ erhalten wir diese Liste:

  • Cancidas (Caspofungin)
  • Triptorelin
  • Zyprexa (Olanzapin)
  • (Cefditoren – in D aktuell nicht auf dem Markt)
  • Ertapenem: 1.2% – 2%
  • Everolimus: 1% – 57%
  • Febuxostat
  • Indinavir: 0% – 0.9%
  • Leuprorelinacetat
  • Mitoxantron 5% – 10%
  • Olanzapine
  • Pantoprazol
  • Pazopanib: 0% – 45%
  • Ponatinib: 0% – 58%
  • Propafenon: postmarketing
  • Quetiapin
  • Sunitinib: 1% – 2%
  • Temsirolimus
  • Vandetanib

Wo die Häufigkeit bekannt ist, mit der Glucose-erhöhende Nebenwirkung eintritt, sind Prozentangaben vorhanden.

SIDER ist, wie gesagt, eine gute, aber leider noch keine vollkommene Hilfe: Das Fehlen eines Wirkstoffs in der Liste garantiert nicht, dass dieser in Bezug auf die fragliche Nebenwirkung sicher ist. So sind auch Thiazide, manche Betablocker, manche Statine, Fluorchinolone, Proteasehemmer, nulleosidische Reverse Transkriptase-Inhibitoren, Phenytoin, Valproat, Betamimetika, Theophyllin, Steroide und Estrogene zu den Wirkstoffen mit Glucose-steigernder Nebenwirkung zu rechnen [2]. In der Regel ist die Wirkung dosisabhängig, und bei manchen dieser Wirkstoffe tritt die Nebenwirkung auf die Serumglucose erst bei hoher Dosis ein [2].

Wird einer dieser Wirkstoffe zusätzlich zu einer antidiabetischen Therapie angesetzt, kann es nötig sein, die Dosis des Antidiabetikums zu erhöhen, um den steigenden Glucosewerten zu begegnen. Wird ein solcher Wirkstoff wieder abgesetzt, muss das Antidiabetikum u.U. niedriger dosiert werden, damit es nicht zur Hypoglykämie kommt.

Für „Glucose decreased“ erhalten wir diese Liste:

  • Pazopanib: 0% – 17%
  • Ponatinib: 0% – 24%
  • Sunitinib: 2%
  • Vandetanib

Die oralen Onkologika können den Blutzucker offensichtlich in beide Richtungen verschieben. Zu den Glucose-senkenden Wirkstoffen sind außerdem ACE-Hemmer und Alphablocker zu rechnen [3]. Hier ist der Beginn der Therapie mit einer Abnahme der Serumglucose verbunden, so dass die Dosis von Antidiabetika u.U. verringert werden muss, damit es nicht zur Hypoglykämie kommt. Beim Absetzen dieser Wirkstoffe kann es zum Anstieg der Serumglucose kommen, so dass die antidiabetische Therapie evtl. intensiviert werden muss.

Quellen

[1] M Kuhn et al., The SIDER database of drugs and side effects. Nucleic Acids Res. 2016; 44(D1):D1075-9

[2] N Fathallah et al., Drug-Induced Hyperglycaemia and Diabetes. Drug Saf. 2015 Dec;38(12):1153-68

[3] JC Chan et al., Drug-induced disorders of glucose metabolism. Mechanisms and management. Drug Saf. 1996;15(2):135-57

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CYP-Interaktionen

Kennen Sie Transformer?

Nein, nicht den Actionfilm um intelligente Maschinenwesen, sondern die „Super-CYP“-Datenbank, in der Sie für die Medikationsanalyse oder den Interaktions-Check sowohl einzelne Wirkstoffmonografien mit Abbauwegen und Transporteraffinitäten aufrufen als auch Wirkstoffcocktails hinsichtlich überlappender Metabolisierungs- und Verteilungseigenschaften analysieren können.

Erstellt und unterhalten wird die Datenbank von der AG strukturelle Bioinformatik am Institut für Physiologie der Charité.

Eine Beschreibung der Arbeitsweise findet sich frei zugänglich in den Veröffentlichungen „SuperCYP: a comprehensive database on Cytochrome P450 enzymes including a tool for analysis of CYP-drug interactions“ und „The Transformer database: biotransformation of xenobiotics„.

 

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PD-Interaktionen von Psychopharmaka

Psychopharmaka: Pharmakodynamische Interaktionen

pilleBleiben wir noch bei den Psychopharmaka und beschäftigen uns mit den pharmakodynamischen Interaktionen. Da sind in erster Linie die additiven serotonergen, anticholinergen und QT-Zeit-verlängernden Wirkungen zu nennen.

Die Kombination serotonerger Arzneistoffe kann ein Serotoninsyndrom auslösen, das sich mit Agitiertheit, Ataxie, starkem Schwitzen, Diarrhoe, Reflex-Übererregbarkeit, Stimmungsveränderungen, Muskelzuckungen, Schüttelfrost, Zittern und/oder Hyperthermie äußert. In lebensbedrohlichen Fällen kommen hohes Fieber, Krampfanfälle, Arrhythmie und Bewusstlosigkeit dazu. Die Symptomatik setzt binnen Stunden nach dem Ansetzen oder einer Dosiserhöhung ein.

Serotonerge Wirkstoffe:

Psychopharmaka Wirkstoffe anderer Indikationen
Amitriptylin, Aripirazol, Bupropion, Buspiron, Citalopram, Clomipramin, Dapoxetin, Doxepin, Duloxetin, Escitalopram, Fluoxetin, Fluvoxamin, Johanniskraut, L-Tryptophan, Lithium, Metamphetamin, Mirtazapin, Moclobemid, Nortriptylin, Paroxetin, Sertralin, Sibutramin, Tranylcypromin, Trazodon, Trimipramin, Tryptophan, Venlafaxin, Vortioxetin, Ziprasidon Almotriptan, Carbamazepin, Chlorpheniramin, Codein, Dextromethorphan, Eletriptan, Fentanyl, Frovatriptan, Granisetron, Linezolid, Levodopa, Methadon, Metoclopramid, Methylenblau, Naratriptan, Ondansetron, Oxycodon, Pethidin, Rasagilin, Rizatriptan, Selegilin, Sumatriptan, Tapentadol, Tramadol, Zolmitriptan

Anticholinerge Wirkungen äußern sich mit Gesichtsrötung, trockener Haut, Mundtrockenheit, Pupillenerweiterung mit Akkommodationsstörung, Stimmungsveränderung, Fieber und Harnverhalt. Tachykardie und Hypertonie können hinzukommen.

Anticholinerge Wirkstoffe:

Wirkstärke Psychopharmaka Wirkstoffe anderer Indikationen
hoch Amitriptylin, Clomipramin, Clozapin, Desipramin, Doxepin, Promethazin, Thioridazin, Trifluoperazin, Trimipramin Atropin, Biperiden, Bornaprin, Darifenacin, Dimenhydrinat, Fesoterodin, Hydroxyzin, Oxybutynin, Pirenzepin, Procyclidin, Scopolamin, Solifenacin, Trihexyphenidyl, Tolterodin, Trospiumchlorid
mittel Diphenhydramin, Loxapin, Nortriptylin, Olanzapin, Paroxetin, Pimozid Amantadin, Cimetidin, Oxcarbazepin, Oxycodon
schwach Citalopram, Diazepam, Duloxetin, Escitalopram, Fluoxetin, Lithium, Melperon, Mirtazapin, Phenytoin, Quetiapin, Topiramat

Die QT-Zeit-Verlängerung ist glücklicherweise sehr selten. Wenn sie aber auftritt, dann ohne zuverlässiges „Frühwarnsystem“ für einen plötzlichen Herztod. Synkopen, also plötzliche Ohnmachtsanfälle, und „Herzstolpern“ können auftreten, müssen aber nicht.

Risikofaktoren für QT-Zeit-Verlängerungen sind neben den QT-verlängernden Arzneimitteln: weibliches Geschlecht, Elektrolytstörungen (Hypokaliämie und -magnesiämie sowie Wirkstoffe, die solche Störungen verursachen), Hypothermie, Schilddrüsen.Funktionsstörungen, strukturelle Herzerkrankungen und Bradykardie. Liegen solche Risikofaktoren vor, ist eine Interaktion mit QT-verlängernder Wirkung doppelt kritisch.

QT-Zeit-verlängernde Wirkstoffe:

Wirkstärke Psychopharmaka Wirkstoffe anderer Indikationen
hoch Amitriptylin, Chlorpromazin, Citalopram, Donepezil, Doxepin, Escitalopram, Galantamin, Haloperidol, Hydroxyzin, Levomepromazin, Levomethadon, Methadon, Pimozid, Sertindol, Sulpirid, Thioridazin Amiodaron, Anagrelid, Arsentrioxid, Azithromycin, Budipin, Chinidin, Chloroquin, Cilostazol, Ciprofloxacin, Clarithromycin, Diltiazem, Disopyramid, Domperidon, Erythromycin, Flecainid, Fluconazol, Levofloxacin, Moxifloxacin, Pentamidin, Propofol, Sevofluran, Sotalol, Terfenadin, Tiaprid, Vandetanib, Verapamil
mittel Amisulprid, Clozapin, Doxylamin, Lithium, Melperon, Mianserin, Nortriptylin, Paliperidon, Promethazin, Quetiapin, Risperidon, Venlafaxin, Ziprasidon Alfuzosin, Amantadin, Atazanavir, Dolasetron, Dronedaron, Eribulin, Erlotinib, Famotidin, Felbamat, Fingolimod, Foscarnet, Granisetron, Imatinib, Indapamid, Isradipin, Lapatinib, Ofloxacin, Ondansetron, Oxaliplatin, Oxytocin, Ranolazin, Roxithromycin, Saquinavir, Sorafenib, Sunitinib, Tacrolimus, Tamoxifen, Telithromycin, Tizanidin, Tolterodin, Vardenafil, Vemurafenib, Voriconazol
gering Agomelatin, Aripiprazol, Bupropion, Olanzapin

 

Quellen:

H Petri: 22 wichtige Wechselwirkungen von Psychopharmaka. In|Fo|Neurologie & Psychiatrie 2015; 17 (10)

Credible Meds [am 18.12.2015]

JSL Kloth et al.: Incidence and relevance of QTc-interval prolongation caused by tyrosine kinase inhibitors. Br J Cancer 112, 1011-1016

SIDER 4.1: Side Effect Resource [am 18.12.2015]

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Interaktionsprüfung mit Epocrates

Epocrates online

arznei #89Die Epocrates® Datenbank enthält

  • einen Interaktions-Checker,
  • Wirkstoff- bzw. Arzneimittelmonografien, auch zu alternativen Therapien,
  • Kurzfassungen von Leitlinien,
  • das ICD-9-Register,
  • Informationen zu Erkrankungen,
  • diagnostische Laboruntersuchungen,
  • Information zur kalkulierten und spezifischen Antibiotikatherapie.
  • Ergänzt werden diese Informationen durch Tabellen und Rechner zu verschiedenen Themen.

Wer kurzgefasste Information sucht, z.B. einen Interaktions-Checker zur Ergänzung der hauseigenen Software, ist mit Epocrates® gut beraten, da nur die absolut essenziellen Hinweise gegeben werden, die mit einem Blick erfasst werden können.

So beschränkt sich die Monografie für die Interaktion von Calcium und L-Thyroxin auf „Monitoring / Therapieanpassung“, Schilddrüsenfunktion überwachen und Einnahmen um mindestens vier Stunden trennen. Kombination kann die Wirksamkeit des Schilddrüsenhormons reduzieren (Absorption durch Chelatisierung vermindert).

Zur Datenbank geht es hier. Die Basisversion ist nach Registrierung frei zugänglich.

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