Cholesterolsenkung: Auch im Alter noch nützlich?

Obwohl erhöhte LDL-Cholesterol-Werte weithin als kausaler Risikofaktor für Atherosklerose und Myokardinfarkt akzeptiert sind und Leitlinien in ihnen für alle Altersgruppen zwischen 40 und 75 Jahren eine Indikation zur Primärprävention sehen, wird der klinische Nutzen einer Cholesterol-senkenden Pharmakotherapie in höherem Lebensalter angesichts der kürzer werdenden erwartbaren weiteren Lebenszeit oft bezweifelt. Gleichzeitig steigt im Alter – vor allem unter einer Polymedikation – das Risiko unerwünschter Wirkungen, so dass häufig postuliert wird, das Nutzen-Risiko-Verhältnis werde „von beiden Seiten“ ungünstiger. Ohne Evidenz aus klinischen Studien lässt sich allerdings nicht entscheiden, ob das tatsächlich so ist.

Drei neue Studien dazu

Kürzlich sind drei Studien erschienen, die den Nutzen einer Cholesterol-senkenden Therapie im höheren Lebensalter untersucht haben. Wir stellen sie im Folgenden vor:

Gencer B et al.: Efficacy and safety of lowering LDL cholesterol in older patients: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. [1]

Dies ist ein Systematischer Review und eine Metaanalyse der veröffentlichten randomisierten klinischen Studien der Jahre 2015 bis 2020 in denen (auch) Patienten ≥75 Jahre mit Statin, Ezetimib oder PCSK9-Inhibitor behandelt wurden und schwerwiegende vaskuläre Vorkommnisse (kardial bedingter Tod, akutes Koronarsyndrom inkl. Myokardinfarkt, Schlaganfall oder Eingriffe zur koronaren Revaskularisation), der Endpunkt waren.

21.492 Patienten in den eingeschlossenen 29 Studien (8,8% der gesamten Studienpopulation) waren ≥75 Jahre. 54,7% wurden mit einem Statin, 28,9% mit Ezetimib und 16,4% mit einem PCSK9-Inhibitor behandelt. Das Follow-up lag zwischen 2,2 und 6,0 Jahren. In der Meta-Analyse reduzierte die Cholesterolsenkung das Risiko für die genannten Endpunkte (Komposit sowie jeder einzelne) im Mittel um 26% (RR 0,74 [95% CI 0,61–0,89]; p=0·0019). Das Ausmaß war in der Gruppe der ≥75-Jährigen nicht signifikant anders als bei Jüngeren.

Die Autoren schlussfolgern, dass Ältere genauso von einer Cholesterolsenkung profitieren wie Jüngere.

Finanzierung der Studie: keine

Yourman LC et al.: Evaluation of Time to Benefit of Statins for the Primary Prevention of Cardiovascular Events in Adults Aged 50 to 75 Years A Meta-analysis. [2]

Dis ist die Meta-Analyse eines systematischen Reviews aus 2013 mit den 8 seither veröffentlichten randomisierten kontrollierten Studien. Ziel der Meta-Analyse war, die „time to benefit“ einer Statintherapie bei Patienten zwischen 50 und 75 Jahren bezogen auf das erste schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignis (‚MACE‘ – kardial bedingter Tod, Myokardinfarkt, Bypass-OP, stationäre Aufnahme wegen Herzinsuffizienz oder erneute PTCA) zu ermitteln. Hier ist die Studienpopulation folglich etwas jünger als in den beiden anderen hier vorgestellten Studien.

Ausgewertet wurden 65 383 Patienten (2/3 Männer), im Mittel zwischen 55 und 69 Jahre über einen mittleren Follow-up-Zeitraum von 2 bis 6 Jahren. Die mittleren LDL-C-Werte in den Studien lagen am Beginn zwischen 108 und 192mg/dl. 22% erhielten eine niedrig potente Therapie (Lovastatin 20-40 oder Pravastatin 10-20mg/d), 51% eine mittelgradig potente Therapie (Pravastatin 40, Atorvastatin 10 oder Rosuvastatin 10mg/d) und 27% eine hoch potente Therapie (Rosuvastatin 20mg/d). Es ist nicht angegeben, wie weit die Werte unter der Therapie sanken. Die Dauer der Cholesterol-senkenden Behandlung, die nötig war, um ein erstes o.g. Ereignis zu verhindern lag bei einer ‚Number needed to treat‘ (NNT) von 100 bei 2,5, einer NNT von 200 bei 1,3 und einer NNT von 500 bei 0,8 Jahren.

Der Nutzen der Statintherapie nahm mit der Dauer der Therapie stetig zu: Nach 1 Jahr verhinderte sie je 100 behandelte Patienten 0,3 ‚MACEs‘, nach 3 Jahren 1,3 und nach 5 Jahren 2,5.

In der Diskussion werden Beobachtungsstudien zur Statintherapie an Real-World-Populationen zitiert, die gezeigt haben, dass 10% bis 25% derjenigen, die ein Statin anwenden, muskuläre Beschwerden zeigt.

Eine Meta-Analyse ist ein generalisierender Ansatz. Für Patienten mit Co-Morbiditäten kann es sinnvoller sein, nach solchen Einzelstudien zu gehen, die ein passendes Studienkollektiv untersucht und insofern eine höhere externe Validität haben. Beispielsweise hat eine Studie mit älteren Diabetikern eine kürzere „time to benefit“ für eine NNT von 100 gezeigt, nämlich nur 1,4 Jahre. Bei Patienten, die eine niedrig potente Statintherapie anwenden, passt dagegen vielleicht eine andere Studie besser, in der unter Paravastatin 10-20mg/d eine „time to benefit“ von 6,5 Jahren ermittelt wurde.

Die Schlussfolgerung der Autoren lautet, dass Statine in der Primärprävention bei 50-75-Jährigen auf der Basis einer NNT von 100 ein erstes schwerwiegendes unerwünschtes kardiovaskuläres Ereignis verhindern können, sofern die weitere Lebenserwartung mehr als 2,5 Jahre beträgt.

Finanzierung der Studie: NIH, Veterans‘ Affairs (VA) Health Services Research & Development, San Francisco VA Health Care System

Mortensen MB et al.: Elevated LDL cholesterol and increased risk of myocardial infarction and atherosclerotic cardiovascular disease in individuals aged 70–100 years: a contemporary primary prevention cohort [3]

Hier wurde eine nicht-interventionelle Kohortenstudie mit Menschen zwischen 10 und 100 Jahren durchgeführt, die am Beginn der Studie weder Atherosklerose noch zuvor einen Myokardinfarkt erlitten hatten. Mittlere Follow-up-Zeit 7,7 Jahre. Im Schnitt war das Risiko für einen Myokardinfarkt pro 1mmol/l Anstieg des LDL-Cholesterols um den Faktor 1,34 erhöht. Wenn das LDL-Cholesterol über 5 mmol/l lag, war das hinsichtlich Alter, Geschlecht, Rauchen, HDL-Cholesterol, Hypertonie, Body-Mass Index und Nierenfunktion adjustierte Risiko für einen Myokardinfarkt gegenüber einem Wert von unter 3mmol/l bei 70-79-Jährigen um den Faktor 1,82 und bei 80-100 um den Faktor 2,99 erhöht.

Für eine moderat-intensive Statintherapie wurde die 5-Jahres-NNT, um einen Herzinfarkt zu vermeiden, in der Studie für Personen zwischen 80 und 100 Jahren mit 80, zwischen 70 und 79 mit 145, zwischen 60 und 69 Jahren auf 261, zwischen 50 und 59 Jahren mit 439 und zwischen 20 und 49 Jahren mit 1107 berechnet.

Die Autoren schlussfolgern, dass das Risiko für Myokardinfarkt und atherosklerotisch bedingte Erkrankungen mit höherem Lebensalter steigt und die NNT einer cholesterolsenkenden Therapie mit zunehmendem Alter günstiger wird.

Finanzierung der Studie: keine

Fazit

Zusammengenommen weisen die Studien darauf hin, dass Maßnahmen zur Senkung eines erhöhten Cholesterolspiegels auch im höheren Lebensalter noch einen Nutzen aufweisen. Keine der Studien ist eine randomisierte klinische Studie, die einzige Studienform, die den Nutzen tatsächlich belegen könnte. Andererseits beinhalten die Studienergebnisse die Daten von mehreren Tausend Patienten, was einzelne kontrollierte Studien selten leisten können. Außerdem scheint keine der Studien durch einen pharmazeutischen Hersteller finanziert zu sein. Mehr Sicherheit könnte die australische STAREE-Studie bringen: „A Clinical Trial of STAtin Therapy for Reducing Events in the Elderly“ (NCT02099123), die voraussichtlich in ca. 3 Jahren (Dez. 2023) beendet ist und in 2 Jahren (Dez. 2022) erste Zwischenergebnisse liefern soll.

Quellen

[1] Gencer B et al.: Efficacy and safety of lowering LDL cholesterol in older patients: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet 2020; November 10 (online). https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32332-1

[2] Yourman LC et al.: Evaluation of Time to Benefit of Statins for the Primary Prevention of Cardiovascular Events in Adults Aged 50 to 75 Years. A Meta-analysis. JAMA Intern Med. doi:10.1001/jamainternmed.2020.6084 Published online November 16, 2020

[3] Mortensen MB et al.: Elevated LDL cholesterol and increased risk of myocardial infarction and atherosclerotic cardiovascular disease in individuals aged 70–100 years: a contemporary primary prevention cohort. Lancet 2020; 396:1644–52

Seminare zum Thema: Arzneimitteltherapie für besondere Altersgruppen, Literaturrecherche und Arzneimittelinformation

Bildnachweis: © Jürgen Fälchle / Fotolia

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Unerwünschte Wirkung von Statinen am Auge?

Schon als Statine erstmals zugelassen wurden, gab es Befürchtungen, dass ihre Anwendung das Risiko eines Grauen Stars erhöhen könnten, weil Cholesterol ein wichtiger Bestandteil der Linsenmembran ist und für die Transparenz der Linse sorgt. Mit der zunehmenden Anwendung wurden diese Bedenken jedoch zerstreut.

Nun gibt es infolge einer Studie neue Hinweise auf eine solche unerwünschte Wirkung von Statinen: Machan et al.1  untersuchten retrospektiv knapp 6400 Patientenakten von Patienten, die zwischen Januar 2007 und Januar 2008 eine universitäre Augenklinik besuchten, und entnahmen Daten zur Katarakt-Diagnose und –Therapie, Diabetes mellitus, Statintherapie und demografischen Parametern.

Von den eingeschlossenen Patienten erhielten 738 eine Statintherapie, etwa ein Drittel von ihnen waren Typ 2-Diabetiker. Letztere haben bereits infolge ihrer Erkrankung ein um 86% erhöhtes Katarakt-Risiko. Auch in der Gruppe der Statin-Patienten war die Wahrscheinlichkeit einer Katarakt-Diagnose (nach Korrektur für Alter, Geschlecht, Rauchen, Hypertonie und Diabetes) mit einem Odds Ratio von 1.57 (95%-CI 1.15–2.13), also um 57% erhöht.

Sollten Statine also zurückhaltender verordnet werden? Sollten Patienten die ihnen verordneten Statine besser nicht einnehmen?

Der wichtigste Aspekt, der in dieser Frage berücksichtigt werden sollte, ist die Nutzen-Risiko-Abwägung: Der Nutzen besteht in der relativ gut abgesicherten Primär- und Sekundärprävention kardiovaskulärer Erkrankungen mit oft sehr einschneidenden bis tödlichen Folgen wie Herzinfarkt oder Schlaganfall. Das hier beschriebene Risiko (es gibt natürlich auch noch weitere Risiken) ist die Einschränkung bzw. der Verlust der Sehfähigkeit – ohne Frage ebenfalls ein sehr einschneidendes Ereignis.

Die Studie von Machan et al. weist aber einige Limitationen auf, die einen Verzicht auf Statine aufgrund der möglichen okulären Risiken als nicht gerechtfertigt erscheinen lassen: Zum einen handelt es sich um eine retrospektive Erhebung, aus der per se kein kausaler Zusammenhang abgeleitet werden kann. Zum anderen wurde jegliche Linsentrübung als Katarakt-Diagnose akzeptiert, unabhängig davon, ob sie den Patienten beeinträchtigte geschweige denn einen chirurgischen Eingriff notwendig machte. Katarakt-Patienten wurden also sehr sensitiv identifiziert, so dass das Risiko in dieser Studie tendenziell eher überschätzt werden dürfte.

Noch wichtiger: Es gibt auch gute Hinweise, dass Statine aufgrund ihrer antientzündlichen Wirkung einen protektiven Effekt haben. So zeigten u.a. Tan et al.2  in einer prospektiven Kohortenstudie (!) an 2.335 Patienten, dass eine Statintherapie das Kataraktrisiko um rund 50% senkte (hazard ratio 0,52; 95%-CI 0.29-0.93).

Insofern müssen die oben aufgeworfenen Fragen für Patienten mit nachgewiesener Hypercholesterolämie mit ’nein‘ beantwortet werden. Zurückhaltung ist dagegen sicher bei Patienten geboten, deren Cholesterolspiegel nicht erhöht ist: Statine hätten dort ihr typisches Nebenwirkungspotenzial, der Nutzen hinsichtlich kardiovaskulärer Erkrankungen fehlt jedoch.
Quellen:

1 CM Machan et al.: Age-Related Cataract Is Associated with Type 2 Diabetes and Statin  Use. Optom Vis Sci 2012; 89:1165–1171

2 JS Tan et al.: Statin use and the long-term risk of incident cataract: the Blue Mountains Eye Study. Am J Ophthalmol. 2007; 143(4):687-9

Ergänzung am 16. September 2013:

Auf dem Jahreskongress der europäischen Kardiologen wurde das Ergebnis einer neuen Metaanalyse von 14 Studien mit 2,4 Millionen Patienten zur Entwicklung des grauen Stars unter Statintherapie vorgestellt: Patienten unter Statinen hatten ein um 20% geringeres Risiko, einen grauen Star zu entwickeln (Prof. John B. Kostis, Robert Wood Johnson Medical School in New Brunswick, ESC-Jahrenkongress in Amsterdam 31.8.-4.9.2013). Dieses Ergebnis relativiert die o.g. retrospektive Analyse deutlich.

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