Eine aktuelle Bewertung [1] der Datenlage zu Fehlbildungen und Störungen der kindlichen neurologischen Entwicklung durch Antikonvulsiva während der Schwangerschaft durch die britische Commission on Human Medicines hat bestätigt, dass Lamotrigin und Levetiracetam zu den sichereren Therapieoptionen gehören. Die Datenauswertung wurde vor dem Hintergrund der bekannten teratogenen Wirkungen von Valproinsäure begonnen, für die besondere Maßnahmen zur Erhöhung der Arzneimitteltherapiesicherheit gelten, wenn sie bei Frauen im gebährfähigen Alter eingesetzt werden.
Zusammenfassung der Schlussfolgerungen
Lamotrigin: Studien berichten über mehr als 12.000 Schwangerschaften, in denen eine Lamotriginmonotherapie eingesetzt wurde. Diese war nicht mit einem erhöhten Fehlbildungsrisiko assoziiert.
Levetiracetam: In den mehr als 1.800 in Studien berichteten Schwangerschaften, in denen eine Exposition gegenüber Levetiracetam erfolgte, gab es keinen Hinweis auf ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko.
Weder für Lamotrigin noch für Levetiracetam weisen die verfügbaren Studien auf unerwünschte Wirkungen auf die neurologische Entwicklung hin. Da die Datenlage hier allerdings dünner ist als zu Fehlbildungen, kann ein erhöhtes Risiko nicht mit absoluter Sicherheit ausgeschlossen werden.
Für andere Antikonvulsiva zeigen die Daten:
ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko unter Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin und Topiramat
möglicherweise ein erhöhte Risiko für unerwünschte Wirkungen im Bereich der neurologischen Entwicklung für Phenobarbital und Phenytoin
Störung des fetalen Wachstums durch Phenobarbital, Topiramat und Zonisamid.
Valproinsäure darf wegen des besonders hohen Risikos bei Frauen im gebährfähigen Alter nur im Rahmen eines Schwangerschaftsverhütungsprogramms eingesetzt werden. Während der Schwangerschaft ist es generell kontraindiziert, es sei denn, die Patientin hat Epilepsie, und es stehen keine geeigneten alternativen Behandlungen zur Verfügung.
Für die Bewertung von Arzneimitteltherapien in der Schwangerschaft und Stillzeit sei die Embryotox-Datenbank der Charité empfohlen.
Obwohl erhöhte LDL-Cholesterol-Werte weithin als kausaler Risikofaktor für Atherosklerose und Myokardinfarkt akzeptiert sind und Leitlinien in ihnen für alle Altersgruppen zwischen 40 und 75 Jahren eine Indikation zur Primärprävention sehen, wird der klinische Nutzen einer Cholesterol-senkenden Pharmakotherapie in höherem Lebensalter angesichts der kürzer werdenden erwartbaren weiteren Lebenszeit oft bezweifelt. Gleichzeitig steigt im Alter – vor allem unter einer Polymedikation – das Risiko unerwünschter Wirkungen, so dass häufig postuliert wird, das Nutzen-Risiko-Verhältnis werde „von beiden Seiten“ ungünstiger. Ohne Evidenz aus klinischen Studien lässt sich allerdings nicht entscheiden, ob das tatsächlich so ist.
Drei neue Studien dazu
Kürzlich sind drei Studien erschienen, die den Nutzen einer Cholesterol-senkenden Therapie im höheren Lebensalter untersucht haben. Wir stellen sie im Folgenden vor:
Dies ist ein Systematischer Review und eine Metaanalyse der veröffentlichten randomisierten klinischen Studien der Jahre 2015 bis 2020 in denen (auch) Patienten ≥75 Jahre mit Statin, Ezetimib oder PCSK9-Inhibitor behandelt wurden und schwerwiegende vaskuläre Vorkommnisse (kardial bedingter Tod, akutes Koronarsyndrom inkl. Myokardinfarkt, Schlaganfall oder Eingriffe zur koronaren Revaskularisation), der Endpunkt waren.
21.492 Patienten in den eingeschlossenen 29 Studien (8,8% der gesamten Studienpopulation) waren ≥75 Jahre. 54,7% wurden mit einem Statin, 28,9% mit Ezetimib und 16,4% mit einem PCSK9-Inhibitor behandelt. Das Follow-up lag zwischen 2,2 und 6,0 Jahren. In der Meta-Analyse reduzierte die Cholesterolsenkung das Risiko für die genannten Endpunkte (Komposit sowie jeder einzelne) im Mittel um 26% (RR 0,74 [95% CI 0,61–0,89]; p=0·0019). Das Ausmaß war in der Gruppe der ≥75-Jährigen nicht signifikant anders als bei Jüngeren.
Die Autoren schlussfolgern, dass Ältere genauso von einer Cholesterolsenkung profitieren wie Jüngere.
Dis ist die Meta-Analyse eines systematischen Reviews aus 2013 mit den 8 seither veröffentlichten randomisierten kontrollierten Studien. Ziel der Meta-Analyse war, die „time to benefit“ einer Statintherapie bei Patienten zwischen 50 und 75 Jahren bezogen auf das erste schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignis (‚MACE‘ – kardial bedingter Tod, Myokardinfarkt, Bypass-OP, stationäre Aufnahme wegen Herzinsuffizienz oder erneute PTCA) zu ermitteln. Hier ist die Studienpopulation folglich etwas jünger als in den beiden anderen hier vorgestellten Studien.
Ausgewertet wurden 65 383 Patienten (2/3 Männer), im Mittel zwischen 55 und 69 Jahre über einen mittleren Follow-up-Zeitraum von 2 bis 6 Jahren. Die mittleren LDL-C-Werte in den Studien lagen am Beginn zwischen 108 und 192mg/dl. 22% erhielten eine niedrig potente Therapie (Lovastatin 20-40 oder Pravastatin 10-20mg/d), 51% eine mittelgradig potente Therapie (Pravastatin 40, Atorvastatin 10 oder Rosuvastatin 10mg/d) und 27% eine hoch potente Therapie (Rosuvastatin 20mg/d). Es ist nicht angegeben, wie weit die Werte unter der Therapie sanken. Die Dauer der Cholesterol-senkenden Behandlung, die nötig war, um ein erstes o.g. Ereignis zu verhindern lag bei einer ‚Number needed to treat‘ (NNT) von 100 bei 2,5, einer NNT von 200 bei 1,3 und einer NNT von 500 bei 0,8 Jahren.
Der Nutzen der Statintherapie nahm mit der Dauer der Therapie stetig zu: Nach 1 Jahr verhinderte sie je 100 behandelte Patienten 0,3 ‚MACEs‘, nach 3 Jahren 1,3 und nach 5 Jahren 2,5.
In der Diskussion werden Beobachtungsstudien zur Statintherapie an Real-World-Populationen zitiert, die gezeigt haben, dass 10% bis 25% derjenigen, die ein Statin anwenden, muskuläre Beschwerden zeigt.
Eine Meta-Analyse ist ein generalisierender Ansatz. Für Patienten mit Co-Morbiditäten kann es sinnvoller sein, nach solchen Einzelstudien zu gehen, die ein passendes Studienkollektiv untersucht und insofern eine höhere externe Validität haben. Beispielsweise hat eine Studie mit älteren Diabetikern eine kürzere „time to benefit“ für eine NNT von 100 gezeigt, nämlich nur 1,4 Jahre. Bei Patienten, die eine niedrig potente Statintherapie anwenden, passt dagegen vielleicht eine andere Studie besser, in der unter Paravastatin 10-20mg/d eine „time to benefit“ von 6,5 Jahren ermittelt wurde.
Die Schlussfolgerung der Autoren lautet, dass Statine in der Primärprävention bei 50-75-Jährigen auf der Basis einer NNT von 100 ein erstes schwerwiegendes unerwünschtes kardiovaskuläres Ereignis verhindern können, sofern die weitere Lebenserwartung mehr als 2,5 Jahre beträgt.
Finanzierung der Studie: NIH, Veterans‘ Affairs (VA) Health Services Research & Development, San Francisco VA Health Care System
Hier wurde eine nicht-interventionelle Kohortenstudie mit Menschen zwischen 10 und 100 Jahren durchgeführt, die am Beginn der Studie weder Atherosklerose noch zuvor einen Myokardinfarkt erlitten hatten. Mittlere Follow-up-Zeit 7,7 Jahre. Im Schnitt war das Risiko für einen Myokardinfarkt pro 1mmol/l Anstieg des LDL-Cholesterols um den Faktor 1,34 erhöht. Wenn das LDL-Cholesterol über 5 mmol/l lag, war das hinsichtlich Alter, Geschlecht, Rauchen, HDL-Cholesterol, Hypertonie, Body-Mass Index und Nierenfunktion adjustierte Risiko für einen Myokardinfarkt gegenüber einem Wert von unter 3mmol/l bei 70-79-Jährigen um den Faktor 1,82 und bei 80-100 um den Faktor 2,99 erhöht.
Für eine moderat-intensive Statintherapie wurde die 5-Jahres-NNT, um einen Herzinfarkt zu vermeiden, in der Studie für Personen zwischen 80 und 100 Jahren mit 80, zwischen 70 und 79 mit 145, zwischen 60 und 69 Jahren auf 261, zwischen 50 und 59 Jahren mit 439 und zwischen 20 und 49 Jahren mit 1107 berechnet.
Die Autoren schlussfolgern, dass das Risiko für Myokardinfarkt und atherosklerotisch bedingte Erkrankungen mit höherem Lebensalter steigt und die NNT einer cholesterolsenkenden Therapie mit zunehmendem Alter günstiger wird.
Finanzierung der Studie: keine
Fazit
Zusammengenommen weisen die Studien darauf hin, dass Maßnahmen zur Senkung eines erhöhten Cholesterolspiegels auch im höheren Lebensalter noch einen Nutzen aufweisen. Keine der Studien ist eine randomisierte klinische Studie, die einzige Studienform, die den Nutzen tatsächlich belegen könnte. Andererseits beinhalten die Studienergebnisse die Daten von mehreren Tausend Patienten, was einzelne kontrollierte Studien selten leisten können. Außerdem scheint keine der Studien durch einen pharmazeutischen Hersteller finanziert zu sein. Mehr Sicherheit könnte die australische STAREE-Studie bringen: „A Clinical Trial of STAtin Therapy for Reducing Events in the Elderly“ (NCT02099123), die voraussichtlich in ca. 3 Jahren (Dez. 2023) beendet ist und in 2 Jahren (Dez. 2022) erste Zwischenergebnisse liefern soll.
Quellen
[1] Gencer B et al.: Efficacy and safety of lowering LDL cholesterol in older patients: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet 2020; November 10 (online). https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32332-1
[2] Yourman LC et al.: Evaluation of Time to Benefit of Statins for the Primary Prevention of Cardiovascular Events in Adults Aged 50 to 75 Years. A Meta-analysis. JAMA Intern Med. doi:10.1001/jamainternmed.2020.6084 Published online November 16, 2020
[3] Mortensen MB et al.: Elevated LDL cholesterol and increased risk of myocardial infarction and atherosclerotic cardiovascular disease in individuals aged 70–100 years: a contemporary primary prevention cohort. Lancet 2020; 396:1644–52
Wenn sich Chloroquin zur Therapie von COVID-19-Erkrankten als wirksam erweist, brauchen Kinder, Senioren mit Schluckbeschwerden oder Menschen mit Sondenernährung flüssige Darreichungsformen in passender Stärke.
Als Fertigarzneimittel gibt es eine Injektionslösung für die Infusion und“Junior“-Tabletten, die 81 statt der 250 mg Chloroquinphosphat für Erwachsene enthalten. Hydroxychloroquin ist nur als Tablette mit 200mg Hydroxychloroquinsulfat im Handel.
Die American Society of Hospital Pharmacists (ASHP) stellt Herstellungsanleitungen für eine Suspension (15mg/ml) und einen Sirup (16,7mg/ml) mit Chloroquinphosphat zur Verfügung. Die Stabilität der Suspension wird mit 60, die des Sirups mit 28 Tagen angegeben. Beide können bei Raumtemperatur oder eingefroren gelagert werden. Hier gehts zum pdf bzw. zum Link.
Achtung: Kinder scheinen 4-Aminochinolinderivate schlechter zu vertragen als Erwachsene. Todesfälle sowohl nach oraler Einnahme von weniger als 1g als auch nach parenteraler Gabe sind berichtet, nach parenteraler Gabe auch schwere Unverträglichkeitsreaktionen. Eltern müssen unbedingt darauf achten, Chloroquin außerhalb der Reichweite von Kindern aufzubewahren.
Unverändert ist das Prinzip der Kopplung von Intensität der
Lipidsenkung an das atherosklerotische kardiovaskuläre Risiko (ASCVD). Neben
der geänderten Einordnung in die vier Risikogruppen haben sich auch die Behandlungsziele
verschärft. Wir geben Ihnen hier eine kurze Zusammenfassung der Neuerungen.
Patienten mit sehr hohem ASCVD-Risiko
Hierunter fällt die Sekundärprävention bei Patienten mit diagnostizierter ASCVD (d.h. konkret: diagnostizierte Plaques, pAVK, stattgehabter Herzinfarkt, Koronarerkrankung, Schlaganfall, TIA oder erfolgte Eingriffe zur Revaskularisierung) oder einem 10-Jahres-ASCVD-Risiko von 10% oder mehr sowie die Primärprävention bei Diabetes mellitus mit Endorganschäden, bei schwerer Niereninsuffizienz (eGFR <30ml/min/1,73m²) oder bei Patienten mit familiärer Hypercholesterolämie und relevanten Risikofaktoren. Hinweise zur Berechnung des ASCVD-Risikos finden Sie in einem weiteren Blog.
Bei solchen Patienten soll das LDL-C mindestens halbiert bzw.
auf einen Wert unter 55 mg/dl (1.4 mmol/l) gesenkt werden (je nachdem, welcher
Wert niedriger ist). Kommt es innerhalb von zwei Jahren zu einem weiteren negativen
vaskulären Ereignis, sollte das LDL-C sogar unter 40 mg/dl (1,0 mml/l) liegen
Zielwerte der anderen Risikogruppen
Bei hohem Risiko sollte um mindestens 50 % bzw. auf unter 70
mg/dl (1,8 mmol/l) reduziert werden (der kleinere Wert zählt auch hier). Bei
moderatem Risiko wird als obere Grenze für den LDL-C-Wert 100mg/dl (2,6 mmol/l),
für ein geringes Risiko 116mg/dl (3 mmol/l) empfohlen.
Medikamentöse Optionen:
Erste Wahl sind Statine in maximal verträglicher Dosis. Die Steigerung erfolgt mit einem Statin plus Ezetimib. Wenn auch das nicht reicht, um die Zielwerte zu erreichen, kann ein PCSK9-Inhibitor dazu gegeben werden.
Tabelle: Erreichbare Lipidänderung durch Statine mono und in
Kombination
Therapie
LDL-C-Senkung
TG-Senkung
HDL-C-Anstieg
Intensive
Statintherapie (Atorva ab 40, Rosuva ab 20mg/d)
≥ 50%
10-20%
1-10%
Moderate Statintherapie
(Atorva bis 20, Rosuva bis 10, Simva 20-40, Prava ab 40, Lova 40, Fluva 80, Pitava
ab 2mg/d)
30-50%
Ezetimib 10mg/d
15-22%
8%
3%
Fibrate
bis zu 20%
50%
bis zu 20%
Cholestyramin
(24g/d), Colestipol (20g/d) oder Colesevelam (4,5g/d)
18-25%
kein gesicherter Effekt
PCSK9-Inhibitoren
60%
26%
9%
Omega-3-Fettsäuren
kein gesicherter Effekt
bis zu
45%
kein gesicherter Effekt
Zum Vergleich: nicht-medikamentöse Maßnahmen wie die Vermeidung gesättigter Nahrungsmittel-Fette, Erhöhung des Ballaststoff-Gehalts der Nahrung oder Reduktion des Körpergewichtes senken das LDL-C jeweils um 5-10% (Evidenzlevel A).
Unter einer lipidsenkenden Therapie sollten einige Laborparameter monitoriert werden. Welche das sind und wie auf Werte außerhalb der Referenzbereiche reagiert werden sollte, finden Sie ebenfalls in einem weiteren Blog.
Quelle
[1] 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J 2020; 41(1):111-188
ASCVD steht für ‚Atherosclerotic cardiovascular disease‘. Das Risiko eines Patienten, innerhalb von 10 Jahren eine solche ASCVD zu entwickeln, ist eine wichtige Determinante für die Begründung einer lipidsenkenden Therapie. Es hilft also auch in der Apotheke bei der Medikationsanalyse, um die Verordnung eines Lipidsenkers nachzuvollziehen.
Für den Rechner werden Alter und Geschlecht des Patienten sowie systolischer Blutdruck, Gesamt-Cholesterol und die Einteilung in Raucher oder Nicht-Raucher benötigt. Aus diesen Angaben wird das 10-Jahres-Risiko für den Tod an einer kardiovaskulären Erkrankung ermittelt.
Ohne Registrierung, dafür in englischer Sprache, lässt sich das 10-Jahres-ASCVD-Risiko beispielsweise auf der Seite https://clincalc.com/cardiology/ascvd/pooledcohort.aspx berechnen. Hier werden zusätzlich zu den o.g. Faktoren auch das HDL-C und eine Diabetes-Erkrankung berücksichtigt.
Etwa 8 Wochen nach Therapiebeginn oder einer potenziell kritischen Therapieänderung:
Lipide, ALT
Spätere Routinemessungen:
Lipide: jährlich
Indikationen für zusätzliche Messungen:
Anzeichen für Lebererkrankungen oder zusätzliche
Fibrattherapie: ALT
Myalgie: CK
Statine in hoher Dosis oder ältere Patienten mit
Risiko für Glucoseintoleranz: HbA1c, Glucose (regelmäßig)
Reaktion auf erhöhte ALT-Werte:
Weniger als auf das 3-fache des oberen Referenzwertes
erhöht (< 3x upper limit of normal, ULN): Therapie fortsetzen, erneute
Kontrolle in 4-6 Wochen
≥
3x ULN: lipidsenkende Therapie stoppen oder Dosis reduzieren, erneute Kontrolle
in 4-6 Wochen. Falls Werte normalisiert, kann die lipidsenkende Therapie
vorsichtig wieder begonnen werden. Falls Werte weiterhin erhöht, nach anderen
Ursachen suchen.
Reaktion auf erhöhte CK-Werte:
< 4x ULN: Therapie fortsetzen, sofern keine Symptome
(typischerweise v.a. symmetrische Schmerzen der proximalen Extremitäten, d.h.
Hüftbeuger / Oberschenkel oder Schultergürtel, binnen 4 Wochen nach Therapiebeginn
oder Dosiserhöhung, s. Algorithmus in [2]) auftreten. Bei Auftreten von
Symptomen, diese und CK-Werte engmaschig verfolgen. Bei Persistenz der
Symptome, Statin pausieren, erneute Überprüfung nach 6 Wochen, bei weiterhin zwingender
Indikation dasselbe oder ein anderes Statin langsam aufdosieren, ggf. in
Kombinationstherapie.
≥
4x ULN: Falls die Erhöhung unter 10x ULN liegt und keine Symptome auftreten, Therapie
weiterführen und CK im Abstand von 2-6 Wochen erneut messen (Erhöhungen können
auch andere Ursachen, z.B. starke Anstrengung oder Muskeltrauma, haben). Falls Symptome
auftreten oder die Erhöhung 10x ULN oder mehr beträgt, Therapie stoppen,
Nierenfunktion prüfen, CK bis zur Normalisierung alle 2 Wochen bestimmen. Bei
weiterhin zwingender Indikation dasselbe oder ein anderes Statin langsam
aufdosieren, ggf. in Kombinationstherapie.
Ausgenommen von diesen Empfehlungen und Grund für zusätzliche Messungen sind besondere Fälle, wie z.B. Verdacht auf unerwünschte Wirkungen.
Quellen
[1] 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J 2020; 41(1):111-188
[2] Laufs U et al.: Behandlungsoptionen bei Statin-assoziierten Muskelbeschwerden. Dtsch Arztebl Int 2015; 112: 748-55
in der Weiterbildung für Apothekerinnen und Apotheker auf Station: „Medikationsmanagement im Krankenhaus“. Das Seminar behandelt die klinisch-pharmazeutische Betreuung geriatrischer, pädiatrischer, neurologischer und psychiatrischer Patienten und ist für die 16 Stunden des Seminars 6 der Weiterbildung anerkannt.
in der Weiterbildung zum Fachapotheker für Allgemeinpharmazie. Das Seminar nimmt als besondere Patientengruppen die Kinder, Senioren sowie die Schwangeren und Stillenden in den Fokus und wird für die 16 Stunden des Seminars A.2 angerechnet.
Das Seminar beginnt aktuell am 16. Januar und endet am 12. Februar 2020. Wie alle unsere Seminare läuft es komplett online und ohne festgelegte Termine ab. Das heißt, alle Aufgaben werden auf einer Lernplattform und innerhalb von Zeitfenstern von mindestens einer Woche bearbeitet. Dabei werden die Teilnehmenden lernorganisatorisch und fachlich engmaschig tutoriell begleitet und erhalten für ihre Aufgabenlösungen Feedback. Die maximale Teilnehmerzahl beträgt 20. Anmeldung ist gerade noch und bis zum 09. Januar möglich.
Achtung: Teilnehmer, die sich das Seminar in der Weiterbildung „Medikationsmanagement im Krankenhaus“ anrechnen lassen möchten, müssen sich zum Zeitpunkt der Teilnahme in der Weiterbildung „Klinische Pharmazie“ befinden oder diesen Fachapothekertitel bereits besitzen.
P.S. der Weiterbildungskalender der ABDA erscheint zur Zeit fehlerhaft und enthält das Seminar zweimal für die Allgemeinpharmazie-WB. Wir kümmern uns um eine Korrektur.
Die gängigen Fertigarzneimittel sind für Kinder meist zu hoch dosiert, so dass eine wesentliche Aufgabe des Apothekers bei der Therapieoptimierung für diese Altersgruppe im Anfertigen einer Rezeptur besteht, die pharmazeutische Stabilität und Akzeptanz beim Kind vereint.
Um hierfür die gesammelte Erfahrung europäischer Apothekerinnen und Apotheker als Hilfestellung anzubieten, ist vor einigen Tagen das European Paediatric Formulary an den Start gegangen. Es bietet kostenfreien Zugang zu kindgerechten Rezepturen (kostenfreie Registrierung erforderlich).
Momentan sind die ersten zwei Rezepturen verfügbar: Hydrochlorothiazid-Saft 0.5 mg/ml und Sotalolhydrochlorid-Saft 20 mg/ml.
Urheber und Betreiber der Datenbank sind das European Committee on Pharmaceuticals and Pharmaceutical Care und die Europäische Arzneibuch-Kommission.
Für die meisten Wirkstoffe mit renaler Clearance und die
meisten Patienten mit durchschnittlichem Körperbau und -gewicht kann die ‚estimated
Glomerular Filtration Rate‘ (eGFR) zur Dosisanpassung verwendet werden, die
inzwischen auf Laborberichten standardmäßig angegeben wird.
Für einige Wirkstoffe oder Wirkstoffgruppen bzw. Patienten sollte
allerdings die Kreatininclearance nach Cockcroft & Gault für die
Dosisanpassung verwendet werden:
direkte
orale Antikoagulanzien (DOAKs)
Arzneimittel mit ausgeprägter renaler Clearance
und geringer therapeutischer Breite (z.B. Digoxin, Sotalol)
Patienten, die nephrotoxische Arzneimittel anwenden
(z.B. Vancomycin, Amphotericin B)
ältere
Patienten (75 und älter)
Patienten mit unter- oder überdurchschnittlicher
Muskelmasse (BMI <18 kg/m2 oder >40 kg/m2)
Die Dosierung der DOAK anhand der eGFR erhöht das Blutungsrisiko, da die Nierenfunktion tendenziell überschätzt wird. Dieses Risiko ist an Fallbeispielen und UAW-Meldungen belegt [1]. Das Risiko, die tatsächliche Nierenfunktion bei der Schätzung per eGFR zu überschätzen, steigt mit dem Alter: ab 65 Jahren war dies bei bis zu 28%, ab 85 Jahren bei bis zu 58% der Patienten der Fall [2].
