Leitlinie: Arzneimittelbedingte Leberschädigung

Hepatotoxizität ist als Typ B-Nebenwirkung pro Arzneimittel sehr selten – aber es gibt viele Arzneimittel, Phytopharmaka und Nahrungsergänzungsmittel mit hepatotoxischen Potenzial. Würde man alles vom Markt nehmen, was hepatotoxisch ist, bliebe kaum etwas übrig. Apotheker und Ärzte brauchen daher Kriterien zur Vermeidung, zur Erkennung und zum Management der Hepatotoxizität. Diese Kriterien finden sich in der neuen Leitlinie zur Bewertung und zum Umgang mit unerwünschten Arzneimittelwirkungen auf die Leber (drug-induced liver injury, DILI) der European Association for the Study of the Liver (EASL).

Intrinsische versus idiosynkratische Mechanismen

Von einer idiosynkratisch en Reaktion spricht man, wenn diese nur bei prädisponierten Menschen auftritt, dann allerdings schon bei bestimmungsgemäßer Anwendung. Darum ist sie unvorhersehbar. Eine intrinsische Reaktion ist dosisabhängig und tritt erst bei sehr hoher oder sogar Überdosierung auf, dies aber bei jedem exponierten Menschen.

Bekannte Beispiele für intrinsisch hepatotoxische Wirkstoffe sind Amiodaron, anabole Steroide, Ciclosporin, Valproat, HAART-Wirkstoffe, Heparine und Paracetamol. Häufig eingesetzte idiosynkratisch hepatotoxische Wirkstoffe sind zum Beispiel Allopurinol, Amoxicillin (v.a. mit Clavulansäure), Diclofenac, Ibuprofen, Lisinopril oder Sulfonamide. Amiodaron und Statine können sowohl intrinsische als auch idiosynkratische lebertoxische Reaktionen hervorrufen.

Die meisten intrinsisch hepatotoxischen Wirkstoffe sind lipophil und werden hepatisch eliminiert. Aber nicht jeder Wirkstoff, der über die Leber verstoffwechselt wird, ist automatisch hepatotoxisch – eine häufig anzutreffende Fehlannahme! Voraussetzung für intrinsische Hepatotoxizität ist, dass bei der Metabolisierung ein reaktiver Metabolit entsteht, der in klinisch relevantem Ausmaß direkt vor Ort mit Leberproteinen reagiert, lokal oxidativen Stress verursacht oder Signalwege stimuliert, die Hepatozyten in den Zelltod befördern. Manche Menschen neigen zu einer HLA-gebundenen adaptiven Immunantwort auf sub-klinische Veränderungen in der Leber. Bei ihnen können die o.g. Wirkstoffe idiosynkratisch hepatotoxisch wirken.

Ursachensuche im Pflanzenreich

Einen hohen Anteil an den Fällen von intrinsischer Hepatotoxizität haben pflanzliche Arzneimittel und Nahrungsergänzungsmittel. Besonders Pyrrolizidinalkaloide, die in mehr als 6.000 Pflanzenarten vorkommen, sind problematisch. Die Leitlinie empfiehlt daher, bei Patienten mit Verdacht auf arzneimittelbedingte Leberschädigung auch nach pflanzlichen Arzneimittel inkl. TCM und nach Nahrungsergänzungsmitteln zu suchen.

Laborparameter und ihre Bewertung

Alanin-Aminotransferase (ALT), Alkalische Phosphatase (AP) und Bilirubin sind wichtige Laborparameter zur Erkennung der Hepatotoxizität, wenn sie eines der drei folgenden Kriterien erfüllen:

  • ALT erreicht oder überschreitet das Fünffache des oberen Referenzwertes (Upper Limit of Normal, ULN),
  • AP erreicht oder überschreitet 2 x ULN, v.a. wenn der AP-Anstieg nicht durch knochenbedingte Prozesse zu erklären ist oder zugleich die Gammaglutamyltransferase (GGT) erhöht ist, ODER
  • ALT erreicht oder überschreitet 3 x ULN und Gesamtbilirubin 2 x ULN

Für Patienten, deren Leberwerte ohne pathologische Bedeutung von sich aus erhöht sind (z.B. Bilirubin beim Gilbert-Syndrom) werden statt der ULN die individuellen Basiswerte verwendet.

Wenn ein als potenziell hepatotoxisch bekanntes Arzneimittel angesetzt werden soll, ist es ratsam, zuvor die o.g. Parameter als Basiswerte zu bestimmen. Zu Beginn der Therapie (in den ersten 8-12 Wochen) sollten die Werte ebenfalls ca. im 2-Wochenabstand gemessen werden. Danach können Messungen seltener erfolgen, wenn keine der folgenden Veränderungen erkennbar waren.

Hepatotoxizität Grad 1
ALT ≤3 x ULN
AST ≤3 x ULN
Bili ≤1,5 x ULN
AP ≤2,5 x ULN
Adaptive Phase mit guter Chance, sich im Verlauf zu normalisieren; unkritisch, sofern ein immunologisches bzw. allergisches Geschehen mit hoher Wahrscheinlichkeit ausgeschlossen werden kann. Therapie mit engmaschigem Follow-up fortsetzen
Grad 2
ALT 3–5 x ULN
AST 3–5 x ULN
Bili 1,5–3,0 x ULN
AP 2.5–5,0 x ULN
Vermuteten Auslöser / Therapie pausieren, ALT, AST, Bilirubin, AP, INR und Albumin 2x wöchentlich monitorieren. Bei Normalisierung innerhalb von 2 Wochen kann die Therapie fortgesetzt werden, bestehen die Veränderungen länger, nicht.
Grad 3 oder 4
Grad 3
ALT 5–20 x ULN
AST 5–20 x ULN
Bili 3–10 x ULN
AP 5–20 x ULN
Grad 4
ALT >20 x ULN
AST >20 x ULN
Bili>10 x ULN
AP >20 x ULN
Vermuteten Auslöser und alle potenziell hepatotoxischen Therapien absetzen bis die Hepatotoxizität vollständig abgeklungen ist. ALT, AST, Bilirubin, AP, INR und Albumin täglich monitorieren. Patienten mit Bilirubin ≥ 2,5 mg/dl und/oder INR ≥1,5 sollten wegen des Risiko eines bevorstehenden Leberversagens ins Krankenhaus eingewiesen werden. Abgesetzte Wirkstoffe einzeln und unter Monitoring wieder starten, den vermuteten Auslöser nach Möglichkeit dauerhaft vermeiden, da eine zweite solche Episode oft eine schlechtere Prognose hat.

Welcher Wirkstoff als Auslöser verdächtigt werden sollte, hängt einerseits vom zeitlichen Zusammenhang ab, andererseits von der Art der Leberschädigung, die durch zusätzliche Diagnostik charakterisiert wird, und dem Mechanismus der fraglichen Wirkstoffe. Beides wird in der Leitlinie detailliert dargestellt. Das dritte Kriterium ist die An- oder Abwesenheit alternativer Auslöser für die beobachteten Veränderungen wie z.B. das Vorliegen einer Hepatitis.

Ist die Leberschädigung irreversibel, entsteht daraus eine Eliminationsstörung für Wirkstoffe mit hoher hepatischer Clearance. Wenn Sie mehr über diese Thema wissen möchten, sind Sie uns herzlich willkommen im Online-Seminar „Arzneimitteltherapie für Patienten mit Eliminationsstörungen“ (nächster Lauf 16.04.-13.05.). Dann geht es außerdem um die Niereninsuffizienz.

Quelle

EASL Clinical Practice Guidelines 2019: Drug-induced liver injury. Journal of Hepatology 2019; 70:1222–1261

Bildnachweis: © ufotopixl10 / Adobe Stock

Newsletter Nr. 10/2013

besser gemeinsam

Fortbildungs-Interaktionen: Die Apothekerkammer Westfalen-Lippe hat die moderierten Campus-Pharmazie-Seminare intensiv geprüft und entschieden, die Seminarteilnahme ihrer Mitglieder finanziell zu fördern. Die Kammer erweitert auf diesem Weg ihr Fortbildungsangebot um kompetenzorientierte E-Learning-Einheiten in patientenorientierter Pharmazie.Anmeldung zu den Seminaren ist ab sofort möglich. Weitere Netzwerkpartner Apothkerkammer Westfalen-LippeInformationen finden Sie hier und auf den Seiten der Apothekenkammer Westfalen-Lippe.

 

Campus-Tag in Münster: Zum Auftakt der „Fortbildungs-Interaktion“ veranstalten wir am 20.11.13 von 14 bis 18 Uhr mit der Apothekerkammer Westfalen-Lippe einen Campus-Tag in Münster. In diesem „echten“ Treffen führen wir interessierte Kolleginnen und Kollegen entlang einer Fallbearbeitung durch den typischen Ablauf der Campus Pharmazie-Seminare. Mehr Informationen zum Ablauf finden Sie hier. Anmeldung zu dieser kostenlosen, mit 5 Fortbildungs-Punkten für Apotheker/innen aller Kammerbezirke honorierten Veranstaltung über die über den online-Fortbildungskalender der AkWL.

 

Diabetes und Niere: Ein Viertel aller Typ 2-Diabetiker hat eine diabetische Nierenschädigung. Wie Sie Patienten mit dieser Eliminationsstörung durch eine Anpassung der Arzneimitteltherapie unterstützen können, erfahren Sie hier.

 

Adventskalender 2013: Auch dieses Jahr möchten wir Sie mit einem klinisch-pharmazeutischen Adventskalender erfreuen und laden Sie herzlich ein, sich an der Gestaltung zu beteiligen. Als Dankeschön verlosen wir unter allen teilnahmeberechtigten Einsendern von Kalenderbeiträgen Plätze zu den Seminaren „Patienten mit Eliminationsstörungen“ (16.01.-12.02.14), „Arzneimittelinteraktionen“ (13.03.-09.04.14) und zum Case-Training (23.-29.01.14). Nähere Informationen hier.

 

Glückwunsch den Absolventen des Seminars Interpretation von Laborparametern: Alle Teilnehmenden haben die Anforderungen mit Bravour erfüllt und sind nun in der Lage, die gängigen Laborparameter in der Optimierung von Arzneimitteltherapien anzuwenden. Die Zertifikate und Teilnahmebescheinigungen für die 26 Fortbildungspunkte der Kammer sind sehr verdient und unterwegs. Wir freuen uns über den Zuwachs im Alumni-Netzwerk.

 

Don’ts in der Krebstherapie: Die ASCO hat fünf medizinische Maßnahmen benannt, die in der Krebstherapie unterbleiben sollten. Wir haben Sie hier für Sie zusammengefasst.

 

Medikamente in der Stillzeit: Viele Arzneimittel werden in der Stillzeit aus Angst vor Nebenwirkungen beim Kind abgesetzt, oder es wird auf Flaschennahrung umgestellt. Dies ist seltener nötig, als viele denken, sagt die American Academy of Pediatrics, AAP. Mehr Informationen haben wir Ihnen hier zusammengestellt.

 

Bildungsprämie verlängert: Die Vergabe der „Bildungsprämie“ wurde verlängert. Mit dieser staatlichen Förderung für berufliche Fort- und Weiterbildungen können Teilnehmer mit einer Übernahme von bis zu 50% der Seminargebühren unterstützt werden. Nähere Informationen finden Sie unter www.bildungspraemie.info, allgemeine Informationen zu Fördermöglichkeiten der Campus Pharmazie-Seminare auch hier.

 

dpv-Treffen: Über Merkmale und Möglichkeiten verschiedener E-Learning-Formate sprach Dorothee Dartsch am 19.10.13 auf Einladung des Deutschen Pharmazeutinnen-Verbandes beim 9. Europäischen Pharmazeutinnen-Treffen. Besonderer Fokus des Vortrags lag auf kompetenzorientierten Konzepten. Intensiv diskutiert wurde im Anschluss nicht nur das Zusammenspiel aus Methoden und Lernzielen, sondern auch die Frage, ob Fort- und Weiterbildung für Apothekerinnen und Apotheker verpflichtend sein sollte. Die Vortragsfolien und Weiterführendes hier.

 

Wir wünschen Ihnen einen erkältungsfreien November!

Prof. Dr. Dorothee Dartsch (Klinische Pharmazie)
Jasmin Hamadeh (Mediendidaktik und Lernorganisation)