Online-Tool für die quantitative Analyse von CYP-Interaktionen

Der „DDI Predictor“ ist ein in der akademischen Version kostenfreies Werkzeug, das quantitative Prognosen der Auswirkungen von Interaktionen über CYP-Enzyme und p-Glykoprotein sowie bei Polymorphismen der zugehörigen Gene und auch bei Leberzirrhose erlaubt. Auch für die Kopplung von Interaktionen mit Polymorphismen oder Zirrhose können Vorhersagen abgerufen werden.

Die Vorhersage basiert auf physiologiebasierten pharmakokinetischen (PBPK- )Modellen und kann auch für Kombinationen von Faktoren erfolgen, für die es noch keine Daten aus klinischen Studien gibt.

Ein Beispiel

Einer Brustkrebspatientin unter Tamoxifen wird Duloxetin 60mg/d neu verordnet. Tamoxifen ist ein Prodrug, das durch CYP 3A4 und 2D6 zum aktiven Metaboliten Endoxifen metabolisiert wird. Duloxetin ist ein moderater 2D6-Inhibitor. Vom starken 2D6-Inhibitor Paroxetin ist bekannt, dass er den Spiegel von Endoxifen um 65-75% senkt. Was heißt das für die aktuelle Verordnung?

Vom DDI Predictor erfahren wir, dass 2D6 einen Anteil von 75% des Tamoxifens metabolisiert. Duloxetin vermindert die 2D6-Aktivität um 79%. Das Verhältnis der Endoxifen-AUC ohne und mit Duloxetin wird mit 0,41 (41%), die 5. und 95. Perzentile mit 0,24 und 0,68 angegeben. Die bisher gut wirksame und verträgliche Tamoxifen-Dosis müsste also um den Faktor 1/0,41=2,4 erhöht werden.

Wie wirkt sich eine zusätzliche Leberzirrhose aus?

Falls die Patientin zudem eine Leberzirrhose aufweist, müssen zwei unterschiedliche Szenarien betrachtet werden:

Im o.g. Beispiel war für die zirrhotische Patientin eine passende Tamoxifendosis gefunden worden, bevor das Duloxetin hinzukommen sollte. Wenn die Zirrhose bereits fortgeschritten ist (Child-Pugh-Score C), ist die metabolische Kapazität inkl. der 2D6-Aktivität eingeschränkt, die Tamoxifendosis trägt dem bereits Rechnung, und eine Interaktion wirkt sich nicht mehr so stark aus. Dementsprechend ändert sich das Verhältnis der Endoxifen-AUC ohne und mit Duloxetin von 0,41 ohne Zirrhose auf 0,45 (CPS A), 0,61 (CPS B) und 0,82 (CPS C). Je höher der Schweregrad der Zirrhose, desto weniger ändert sich die AUC infolge der Interaktion. Die neue Tamoxifendosis für eine Patientin mit einem CPS C müsste bei Ansetzen des Duloxetins nur um den Faktor 1/0,82=1,2 erhöht werden.

Anders ist das, wenn die Patientin das Duloxetin bereits nimmt und Tamoxifen neu hinzu kommen soll. Das AUC-Verhältnis ändert sich dann von 0,41 ohne Zirrhose auf 0,3 (CPS A), 0,2 (CPS B) und 0,14 (CPS C). Die Tamoxifen-Initialdosis muss bei einer Patientin mit Zirrhose im Schweregrad CPS C, die Duloxetin einnimmt, gegenüber der empfohlenen Standarddosis um den Faktor 1/0,14=7 erhöht werden, um wirksame Endoxifenspiegel zu erreichen. Das Ausmaß der notwendigen Dosiserhöhung wirft dann sicherlich die Frage auf, ob es nicht bessere Alternativen als Duloxetin bzw. Tamoxifen gibt, aber das ist eine andere Geschichte.

Der DDI Predictor wird von der Genophar II Working Group unter der Leitung von Michel Tod (Univeristé Lyon) betrieben und wurde an einer Vielzahl von Wirkstoffpaaren, für die klinische Daten vorliegen, validiert. Nutzung, wie üblich, auf eigene Verantwortung.

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Arzneimittelinteraktionen„, „Literaturrecherche und Arzneimittelinformation„, „Angewandte Pharmakokinetik“ und „Eliminationsstörungen„. Prüfen Sie doch gleich, ob eins davon Ihnen bei der täglichen Arbeit helfen kann. Termine finden Sie hier.

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Positiver Test – was heißt das?

Kein Testverfahren liegt zu 100% richtig. Ein Teil der Ergebnisse wird positiv sein, obwohl der Getestete das, worauf getestet wurde, nicht hat (falsch Positive). Genauso wird der Test bei einem Teil derjenigen mit dem fraglichen Merkmal negativ sein (falsch Negative).

Ein guter Test liegt natürlich in beide Richtungen möglichst selten falsch. Oft ist es aber so, dass ein Test, der besonders empfindlich und zuverlässig ist, immer mal ein paar falsch positive Ergebnisse produziert. Umgekehrt liefert ein Test, der entwickelt wurde, um Verwechslung mit ähnlichen Merkmalen sicher auszuschließen, hin und wieder falsch negative Ergebnisse.

Nehmen wir an, es ginge um einen Corona-Antigentest, der Aufschluss geben soll, ob jemand mit SARS-CoV2 infiziert ist oder nicht. Peter hat einen Abstrich und Test machen lassen, das Ergebnis ist positiv. Was heißt das für ihn?

Nebenbei: Eine Liste der aktuell verfügbaren Corona-Antigentests mit Angaben zur Sensitivität und Spezifität findet sich auf den Seiten des BfArM. Die Spannweite der Testqualität liegt im Moment bei der Sensitivität zwischen 80 und 98%, bei der Spezifität zwischen 97 und 100%.

Sagen wir, der verwendete Test hat eine Sensitivität von 94% und eine Spezifität von 97%.

Die Sensitivität beschreibt den Anteil der wahren Positiven unter den Infizierten. 94% Sensitivität heißt, 94 von 100 Corona-Infizierten haben mit diesem Test ein positives, 6 ein (falsch) negatives Ergebnis.

Die Spezifität beschreibt den Anteil der wahren Negativen unter den Gesunden. 97% Spezifität heißt, 97 von 100 nicht infizierten Personen haben ein negatives, 3 ein (falsch) positives Ergebnis.

Was Sensitivität und Spezifität aussagen

Bei hoher Sensitivität bedeutet ein negativer Test, dass eine Infektion mit großer Sicherheit ausgeschlossen werden kann, weil es nur wenig falsch negative Befunde gibt. Umgekehrt sagt bei hoher Spezifität ein positives Testergebnis aus, dass wahrscheinlich eine Infektion vorliegt. Wenn man vermeiden möchte, dass jemand durch Sorglosigkeit aufgrund eines falsch negativen Ergebnisses andere ansteckt, sollte der Test eine möglichst hohe Sensitivität haben. Würde man niemanden zu Unrecht in Quarantäne schicken wollen, wäre eine hohe Spezifität erstrebenswert.

Die Frage, die Peter sich stellt, ist: „Wie groß ist angesichts des positiven Tests die Wahrscheinlichkeit, tatsächlich infiziert zu sein?“ Diese Frage kann anhand der Sensitivität und Spezifität nicht beantwortet werden. Was wir dafür brauchen, sind positive und negative Vorhersagewerte, die sich auf die Zahl der Getesteten beziehen.

Der positive Vorhersagewert (PPV) ist der Anteil der wahr Positiven an allen positiven Testergebnissen, anders gesagt, der Anteil positiv Getesteter, die auch wirklich infiziert sind. Der negative Vorhersagewert (NPV) ist der Anteil der wahr negativen an allen negativen Testergebnissen, d.h. der Anteil negativ Getesteter, die tatsächlich nicht infiziert sind.

PPV und NPV sind – anders als Sensitivität und Spezifität – für einen bestimmten Test nicht unveränderlich, sondern hängen von der Prävalenz der Erkrankung ab. Da wird es jetzt ein bisschen komplizierter.

Die folgende Abbildung verdeutlicht Peters Situation innerhalb einer Bevölkerung, die einmal eine Prävalenz der Infektion von 20% hat (A) sowie einmal von 80% (B). Der Test hat nach wie vor eine Sensitivität von 94% und eine Spezifität von 97%.

Im Szenario A sind 90,5% der positiv Getesteten infiziert, im Szenario B 98,7%. Mit seinem positiven Test hat Peter also bei einer Prävalenz von 20% eine Wahrscheinlichkeit von 90,5%, tatsächlich infiziert zu sein. Wenn die Prävalenz höher ist, bei den 80% aus dem Szenario B, ist auch die Wahrscheinlichkeit höher, dass er wirklich infiziert ist, nämlich 98,7%.

Nehmen wir an, Heidi hat ein negatives Testergebnis erhalten. Bei einer Prävalenz von 20% beträgt die Wahrscheinlichkeit, dass sie wirklich nicht infiziert ist, 98,7%. Liegt die Prävalenz dagegen bei 80%, ist diese Wahrscheinlichkeit geringer, nämlich nur 79,2%.

Generell gilt: Mit steigender Prävalenz steigt auch der PPV, weil es weniger falsch positive auf jedes wahre positive Ergebnis gibt. Gleichzeitig sinkt der NPV, weil weniger wahre auf jedes falsch negative Ergebnis kommen.

Einfluss der Testbedingungen

Beim ungezielten Corona-Screening einer repräsentativen Stichprobe aus der Bevölkerung ist die Prävalenz gering, aktuell bei ca. 0,4%. Der PPV ist bei einer solchen Teststrategie niedrig. Mit dem oben gewählten Test würde er bei 12% liegen, d.h. jemand mit einem positiven Testergebnis ist nur mit 12%iger Wahrscheinlichkeit wirklich infiziert. Werden aber nur diejenigen getestet, die Symptome haben oder mit jemandem in Kontakt waren, der infiziert ist, erhöht sich die Prävalenz innerhalb dieser ausgewählten Population. Steigt die Prävalenz durch diese Maßnahme z.B. auf immer noch niedrige 10%, erhöht sich der PPV bereits auf 78%.

Wird der Nasen-Rachen-Abstrich nicht richtig durchgeführt und bleibt zu oberflächlich, sinkt die Sensitivität des eingesetzten Tests. Mit unserem Beispieltest liegt die Sensitivität dann nicht mehr bei 94%, sondern vielleicht nur noch bei 70%. In der Folge nehmen beide Vorhersagewerte ab: der PPV von 77,7 auf 72,2%, der NPV von 99,3 auf 96,7%. Mit einem negativen Test beträgt die Wahrscheinlichkeit, dennoch infiziert zu sein, damit nicht mehr 0,7%, sondern 3,7%, sie ist also um den Faktor 4,7 erhöht.

Auf den Seiten des RKI ist ein Rechner zu finden, mit dem PPV und NPV für Test verschiedener Sensitivitäten und Spezifitäten sowie verschiedene Prävalenzen berechnet werden kann. Eine Infografik des RKI und ein Artikel in der Ärztezeitung (Leuker, 17.11.2020) erklären und veranschaulichen grafisch den Einfluss verschiedener Teststrategien (die wichtig für die Prävalenz in der getesteten Population ist) auf die Vorhersagewerte.

Was man Patienten mitgeben kann, die Rat zu ihrem Testergebnis suchen:

  • Kein Test ist zu 100% akkurat.
  • Wenn im Rahmen einer gezielten Strategie getestet wurde und das Ergebnis positiv ist, besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit, dass eine Infektion vorliegt.
  • Wenn Symptome vorliegen, ist die Wahrscheinlichkeit einer Infektion groß, auch wenn das Testergebnis negativ ist.

Quellen

Akobeng AK et al.: Understanding diagnostic tests 1: sensitivity, specificity and predictive values. Acta Pædiatrica 2006; 96:338–341

Kumleben N et al.: Test, test, test for COVID-19 antibodies: the importance of sensitivity, specificity and predictive powers. Public Health 2020; 185:88–90

Watson J et al.: Interpreting a covid-19 test result. BMJ 2020;369:m1808 doi: 10.1136/bmj.m1808

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Das Seminar zum Thema: Interpretation von Laborparametern

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Bestimmung von Tumormarkern: Nicht grundsätzlich hilfreich

Zwischen gebotener diagnostischer Sorgfalt und Überdiagnostik ist manchmal wenig Raum: Bei einer 50-jährigen Patientin mit den Vorerkrankungen Kardiomyopathie, Hypothyreose, Zöliakie und lymphozytärer Kolitis mit chronischer Diarrhoe wurde wegen neu aufgetretenem Unwohlsein und Appetitlosigkeit der Verdacht auf ein Ovarialkarzinom formuliert und der Tumormarker Ca-125 gemessen. Dieser Wert lag sechsfach über dem oberen Referenzwert, was Untersuchungen bei mehreren Ärzten mit Ultraschall und Computer-Tomografie zur Folge hatte.

Das Ovarialkarzinom steht in der krebsbezogenen Mortalität bei Frauen in Deutschland laut RKI an fünfter Stelle. Ovarialkarzinome werden zu 75% erst im späten Stadium erkannt, was eine schlechtere Prognose bedeuten kann. Besteht ein begründeter Verdacht auf diesen Tumor, ist es richtig, ihm nachzugehen. Die Frage ist: Wann ist ein Verdacht zu Recht begründet, und was ist dann die richtige Diagnostik?

Bei der Patientin wurde keine Krebserkrankung gefunden, und der Ca-125-Wert nahm im Verlauf der folgenden Monate ab. In der Rückschau wurden sowohl die Erhöhung als auch die unspezifischen Symptome der entzündlichen Veränderung der Darmschleimhaut sowie einer schlechter gewordenen Herzfunktion zugeschrieben. Durch die Bestimmung des Tumormarkers wurde die richtige Diagnose verschleppt und die Patientin unnötiger Strahlen- und psychischer Belastung ausgesetzt.

Nachträglich ist es immer leicht zu sagen, was richtig gewesen wäre. Hätte man hier von vornherein anders vorgehen sollen?

Ca-125, ein Glykoprotein, das zu den Mucinen gehört und im Bauch- und Brustfell, dem Herzbeutel sowie den Schleimhäuten im Eileiter, der Gebärmutter und des Gebärmutterhalses gebildet wird, hat sich in den 1980er Jahren als Tumormarker etabliert. Seine Sensitivität und Spezifität sind allerdings gering: Gerade im Frühstadium eines Ovarialkarzinoms liegt die Sensitivität unter 50% und die Spezifität bei knapp 80%. Erhöhte Werte finden sich z.B. auch bei entzündlichen Prozessen im Bauchraum. Infolgedessen wird Ca-125 ausschließlich zur Verlaufskontrolle und Rezidiverkennung bei bekanntem Ovarialkarzinom empfohlen. Vom Einsatz als Screeningtool oder im Rahmen der Erstdiagnostik wird dagegen abgeraten.

Bei der Patientin hätten erstens die Symptome zunächst den bereits bestehenden Erkrankungen (Kardiomyopathie / Herzinsuffizienz) zugeordnet und eine Diagnostik in diese Richtung durchgeführt werden sollen, bevor „in eine neue Richtung ermittelt“ wird. Zweitens hätte bei sich erhärtendem Verdacht auf ein Ovarialkarzinom der erste Schritt der Diagnostik laut aktueller S3-Leitlinie in einer Tast- und Ultraschalluntersuchung bestehen müssen. Erst bei Auffälligkeiten wären CT, MRT und PET, erst bei bestätigter Diagnose das Ca-125 an der Reihe gewesen.

In der Apotheke

Die Konzepte der Sensitivität und Spezifität sowie der positiven und negativen Vorhersagewerte bei medizinischen Tests sind wichtig, um die Ergebnisse zu bewerten, für Patienten aber schwierig zu verstehen. Bei der Patientin hätte dieses Verständnis zumindest die psychische Belastung mildern können. Gut, wenn auch Apotheker diese Begriffe erklären können!

Quellen

Mortaji P et al.: The Dangers of Using Tumor Markers to Evaluate Nonspecific Symptoms: A Teachable Moment. JAMA Intern Med 2020; 180(7):1004

S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge maligner Ovarialtumoren. Version 3.0, Januar 2019; AWMF-Registernummer: 032/035OL

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Das Seminar zum Thema: Interpretation von Laborparametern

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Laborwerte richtig interpretieren: Biotin-Interferenzen

Herzinfarkt, obwohl das Troponin T unauffällig ist? Verdacht auf Hyperthyreose ohne klinische Symptome? Bei Patienten, die Biotin einnehmen, kann das passieren, denn Biotin verfälscht die Bestimmung von Troponin, TSH und anderen Laborwerten, wenn sie auf Streptavidin-Basis gemessen werden [1,2,3,4].

Diese Methoden – Sandwichassays und kompetitive Immunassays – nutzen aus, dass die Bindung zwischen dem Streptomyces-Protein Streptavidin und Biotin (auch bekannt als „Vitamin B7“ oder „Vitamin H“) zu den stärksten bekannten nicht-kovalenten Bildungen in der Biologie gehört. Sind neben dem Biotin des Nachweis-Reagenzes größere Mengen an freiem Biotin in der Probe anwesend, besetzt letzteres einen Teil der Bindungsstellen, so dass die Menge des gebundenen Reagenzes nicht mehr mit der Konzentration des nachzuweisenden Proteins korreliert ist. Ergebnis: das Messergebnis ist erniedrigt / falsch negativ (bei Sandwichassays) oder erhöht / falsch positiv (bei kompetitiven Immunassays). Dabei reagieren die Tests der verschiedenen Hersteller unterschiedlich empfindlich auf Biotin [2,4].

Mögliche Folgen

Wenn der Patient nicht weiß, dass sein biotinhaltiges Präparat manche Laborwerte verfälscht, und ihn niemand nach solchen Präparaten fragt, können unerkannte Störungen der Messung durch Biotin zu Fehldiagnosen und Fehlentscheidungen führen. Als Beispiele: der Herzinfarkt, der Folsäure- und der Vitamin D-Mangel werden übersehen, der Patient erhält keine Behandlung. Es entsteht ein Verdacht auf M. Basedow, und der Patient erhält eine Behandlung, die nicht indiziert ist. Der Ciclosporinspiegel ist falsch niedrig, die Dosis wird erhöht, die Nierenfunktion nimmt ab. Für Tacrolimus dagegen ist der Spiegel falsch hoch, die Dosis wird reduziert, es kommt zur Transplantatabstoßung.

Der Tagesbedarf an Biotin liegt bei Säuglingen bei 4-6 µg, zwischen 1 und 15 Jahren bei 20-35 µg, danach bei 40 µg, in der Schwangerschaft bei 45 µg [5]. Zahlreiche Nahrungsergänzungsmittel für Haar, Haut und Nägel decken diesen Tagesbedarf ab, andere enthalten deutlich mehr Biotin, manche bis zu 10 mg, die pro Tag eingenommen werden. Bei Patienten mit MS werden Tagesdosen bis 300 mg eingesetzt. Störungen der Tests traten bereits bei der Einnahme von niedrig dosierten biotinhaltigen Nahrungsergänzungsmitteln auf. Ein Grenzwert, ab wann Biotin die Tests verfälscht, kann daher nicht angegeben werden. Das Risiko steigt mit der eingenommen Biotin-Menge [2,4]. Da verschiedene Labore verschiedene Testverfahren einsetzen und auch die Hersteller dieser Verfahren daran arbeiten, sie weniger störungsanfällig für Biotin zu machen, kann keine abschließende Liste der Laborwerte angegeben werden, deren Messung durch Biotin verfälscht wird. Im Zweifel muss das Labor bzw. der Testhersteller kontaktiert werden [4].

Maßnahmen

Biotin wird renal eliminiert und hat bei Dosierungen im Bereich des normalen Tagesbedarfs eine Halbwertszeit von ca. 2h. Sie kann aber bei Hochdosistherapien auf fast 19h ansteigen, und auch bei eingeschränkter Nierenfunktion ist sie verlängert. Bis zur vollständigen Elimination vergehen dann nicht 10 Stunden, sondern 4 Tage. Daher sollten nach der Einnahme einer Biotindosis im Bereich des normalen Tagesbedarfs 8 Stunden und nach einer hochdosierten Biotineinnahme 3 Tage vergehen, bevor Blut für die Bestimmung der Laborwerte entnommen wird. Das Vorgehen ist allerdings nicht praktikabel, wenn es z.B. um die Troponin-Bestimmung bei Verdacht auf Herzinfarkt geht. Dann können Aufreinigungsschritte im Labor durchgeführt werden, bei denne Biotin aus der Probe entfernt wird [4].

Empfehlung in der Apotheke

Apotheker sollten Patienten bei der Abgabe von biotinhaltigen Präparaten auf die möglichen Testverfälschungen hinweisen, damit sie ihrerseits denjenigen informieren können, der die Blutentnahme durchführt [2,3].

Quellen

[1] FDA Safety Communication vom 5. November 2019 (Update einer Meldung vom 28. November 2017). [Zugriff 16.12.2020] [2] Bulletin zur Arzneimittelsicherheit Ausg. 4, Dezember 2018. ISSN (Print) 2190-0779. [Zugriff 16.12.2020] [3] Rote Hand Brief zu biotinhaltigen Arzneimitteln: Risiko falscher Ergebnisse von Laboruntersuchungen durch Biotininterferenzen. 15. Mai 2019

[4] Li D et al.: AACC Guidance Document on Biotin Interference in Laboratory Tests. J Appl Lab Med 2020; 5(3):575-587

[5] Deutsche Gesellschaft für Ernährung e.V., Referenzwerte für Biotin [Zugriff 16.12.2020]

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Das Seminar zum Thema: Interpretation von Laborparametern

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Leitlinie: Arzneimittelbedingte Leberschädigung

Hepatotoxizität ist als Typ B-Nebenwirkung pro Arzneimittel sehr selten – aber es gibt viele Arzneimittel, Phytopharmaka und Nahrungsergänzungsmittel mit hepatotoxischen Potenzial. Würde man alles vom Markt nehmen, was hepatotoxisch ist, bliebe kaum etwas übrig. Apotheker und Ärzte brauchen daher Kriterien zur Vermeidung, zur Erkennung und zum Management der Hepatotoxizität. Diese Kriterien finden sich in der neuen Leitlinie zur Bewertung und zum Umgang mit unerwünschten Arzneimittelwirkungen auf die Leber (drug-induced liver injury, DILI) der European Association for the Study of the Liver (EASL).

Intrinsische versus idiosynkratische Mechanismen

Von einer idiosynkratisch en Reaktion spricht man, wenn diese nur bei prädisponierten Menschen auftritt, dann allerdings schon bei bestimmungsgemäßer Anwendung. Darum ist sie unvorhersehbar. Eine intrinsische Reaktion ist dosisabhängig und tritt erst bei sehr hoher oder sogar Überdosierung auf, dies aber bei jedem exponierten Menschen.

Bekannte Beispiele für intrinsisch hepatotoxische Wirkstoffe sind Amiodaron, anabole Steroide, Ciclosporin, Valproat, HAART-Wirkstoffe, Heparine und Paracetamol. Häufig eingesetzte idiosynkratisch hepatotoxische Wirkstoffe sind zum Beispiel Allopurinol, Amoxicillin (v.a. mit Clavulansäure), Diclofenac, Ibuprofen, Lisinopril oder Sulfonamide. Amiodaron und Statine können sowohl intrinsische als auch idiosynkratische lebertoxische Reaktionen hervorrufen.

Die meisten intrinsisch hepatotoxischen Wirkstoffe sind lipophil und werden hepatisch eliminiert. Aber nicht jeder Wirkstoff, der über die Leber verstoffwechselt wird, ist automatisch hepatotoxisch – eine häufig anzutreffende Fehlannahme! Voraussetzung für intrinsische Hepatotoxizität ist, dass bei der Metabolisierung ein reaktiver Metabolit entsteht, der in klinisch relevantem Ausmaß direkt vor Ort mit Leberproteinen reagiert, lokal oxidativen Stress verursacht oder Signalwege stimuliert, die Hepatozyten in den Zelltod befördern. Manche Menschen neigen zu einer HLA-gebundenen adaptiven Immunantwort auf sub-klinische Veränderungen in der Leber. Bei ihnen können die o.g. Wirkstoffe idiosynkratisch hepatotoxisch wirken.

Ursachensuche im Pflanzenreich

Einen hohen Anteil an den Fällen von intrinsischer Hepatotoxizität haben pflanzliche Arzneimittel und Nahrungsergänzungsmittel. Besonders Pyrrolizidinalkaloide, die in mehr als 6.000 Pflanzenarten vorkommen, sind problematisch. Die Leitlinie empfiehlt daher, bei Patienten mit Verdacht auf arzneimittelbedingte Leberschädigung auch nach pflanzlichen Arzneimittel inkl. TCM und nach Nahrungsergänzungsmitteln zu suchen.

Laborparameter und ihre Bewertung

Alanin-Aminotransferase (ALT), Alkalische Phosphatase (AP) und Bilirubin sind wichtige Laborparameter zur Erkennung der Hepatotoxizität, wenn sie eines der drei folgenden Kriterien erfüllen:

  • ALT erreicht oder überschreitet das Fünffache des oberen Referenzwertes (Upper Limit of Normal, ULN),
  • AP erreicht oder überschreitet 2 x ULN, v.a. wenn der AP-Anstieg nicht durch knochenbedingte Prozesse zu erklären ist oder zugleich die Gammaglutamyltransferase (GGT) erhöht ist, ODER
  • ALT erreicht oder überschreitet 3 x ULN und Gesamtbilirubin 2 x ULN

Für Patienten, deren Leberwerte ohne pathologische Bedeutung von sich aus erhöht sind (z.B. Bilirubin beim Gilbert-Syndrom) werden statt der ULN die individuellen Basiswerte verwendet.

Wenn ein als potenziell hepatotoxisch bekanntes Arzneimittel angesetzt werden soll, ist es ratsam, zuvor die o.g. Parameter als Basiswerte zu bestimmen. Zu Beginn der Therapie (in den ersten 8-12 Wochen) sollten die Werte ebenfalls ca. im 2-Wochenabstand gemessen werden. Danach können Messungen seltener erfolgen, wenn keine der folgenden Veränderungen erkennbar waren.

Hepatotoxizität Grad 1
ALT ≤3 x ULN
AST ≤3 x ULN
Bili ≤1,5 x ULN
AP ≤2,5 x ULN
Adaptive Phase mit guter Chance, sich im Verlauf zu normalisieren; unkritisch, sofern ein immunologisches bzw. allergisches Geschehen mit hoher Wahrscheinlichkeit ausgeschlossen werden kann. Therapie mit engmaschigem Follow-up fortsetzen
Grad 2
ALT 3–5 x ULN
AST 3–5 x ULN
Bili 1,5–3,0 x ULN
AP 2.5–5,0 x ULN
Vermuteten Auslöser / Therapie pausieren, ALT, AST, Bilirubin, AP, INR und Albumin 2x wöchentlich monitorieren. Bei Normalisierung innerhalb von 2 Wochen kann die Therapie fortgesetzt werden, bestehen die Veränderungen länger, nicht.
Grad 3 oder 4
Grad 3
ALT 5–20 x ULN
AST 5–20 x ULN
Bili 3–10 x ULN
AP 5–20 x ULN
Grad 4
ALT >20 x ULN
AST >20 x ULN
Bili>10 x ULN
AP >20 x ULN
Vermuteten Auslöser und alle potenziell hepatotoxischen Therapien absetzen bis die Hepatotoxizität vollständig abgeklungen ist. ALT, AST, Bilirubin, AP, INR und Albumin täglich monitorieren. Patienten mit Bilirubin ≥ 2,5 mg/dl und/oder INR ≥1,5 sollten wegen des Risiko eines bevorstehenden Leberversagens ins Krankenhaus eingewiesen werden. Abgesetzte Wirkstoffe einzeln und unter Monitoring wieder starten, den vermuteten Auslöser nach Möglichkeit dauerhaft vermeiden, da eine zweite solche Episode oft eine schlechtere Prognose hat.

Welcher Wirkstoff als Auslöser verdächtigt werden sollte, hängt einerseits vom zeitlichen Zusammenhang ab, andererseits von der Art der Leberschädigung, die durch zusätzliche Diagnostik charakterisiert wird, und dem Mechanismus der fraglichen Wirkstoffe. Beides wird in der Leitlinie detailliert dargestellt. Das dritte Kriterium ist die An- oder Abwesenheit alternativer Auslöser für die beobachteten Veränderungen wie z.B. das Vorliegen einer Hepatitis.

Ist die Leberschädigung irreversibel, entsteht daraus eine Eliminationsstörung für Wirkstoffe mit hoher hepatischer Clearance. Wenn Sie mehr über diese Thema wissen möchten, sind Sie uns herzlich willkommen im Online-Seminar „Arzneimitteltherapie für Patienten mit Eliminationsstörungen“ (nächster Lauf 16.04.-13.05.). Dann geht es außerdem um die Niereninsuffizienz.

Quelle

EASL Clinical Practice Guidelines 2019: Drug-induced liver injury. Journal of Hepatology 2019; 70:1222–1261

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Kein Minimum beim Cholesterol

Die European Society of Cardiology (ESC) und die European Atherosclerosis Society (EAS) haben ihre Dyslipidämie-Leitlinie von 2016 aktualisiert [1].

Unverändert ist das Prinzip der Kopplung von Intensität der Lipidsenkung an das atherosklerotische kardiovaskuläre Risiko (ASCVD). Neben der geänderten Einordnung in die vier Risikogruppen haben sich auch die Behandlungsziele verschärft. Wir geben Ihnen hier eine kurze Zusammenfassung der Neuerungen.

Patienten mit sehr hohem ASCVD-Risiko

Hierunter fällt die Sekundärprävention bei Patienten mit diagnostizierter ASCVD (d.h. konkret: diagnostizierte Plaques, pAVK, stattgehabter Herzinfarkt, Koronarerkrankung, Schlaganfall, TIA oder erfolgte Eingriffe zur Revaskularisierung) oder einem 10-Jahres-ASCVD-Risiko von 10% oder mehr sowie die Primärprävention bei Diabetes mellitus mit Endorganschäden, bei schwerer Niereninsuffizienz (eGFR <30ml/min/1,73m²) oder bei Patienten mit familiärer Hypercholesterolämie und relevanten Risikofaktoren. Hinweise zur Berechnung des ASCVD-Risikos finden Sie in einem weiteren Blog.

Bei solchen Patienten soll das LDL-C mindestens halbiert bzw. auf einen Wert unter 55 mg/dl (1.4 mmol/l) gesenkt werden (je nachdem, welcher Wert niedriger ist). Kommt es innerhalb von zwei Jahren zu einem weiteren negativen vaskulären Ereignis, sollte das LDL-C sogar unter 40 mg/dl (1,0 mml/l) liegen

Zielwerte der anderen Risikogruppen

Bei hohem Risiko sollte um mindestens 50 % bzw. auf unter 70 mg/dl (1,8 mmol/l) reduziert werden (der kleinere Wert zählt auch hier). Bei moderatem Risiko wird als obere Grenze für den LDL-C-Wert 100mg/dl (2,6 mmol/l), für ein geringes Risiko 116mg/dl (3 mmol/l) empfohlen.

Medikamentöse Optionen:

Erste Wahl sind Statine in maximal verträglicher Dosis. Die Steigerung erfolgt mit einem Statin plus Ezetimib. Wenn auch das nicht reicht, um die Zielwerte zu erreichen, kann ein PCSK9-Inhibitor dazu gegeben werden.

Tabelle: Erreichbare Lipidänderung durch Statine mono und in Kombination

Therapie LDL-C-Senkung TG-Senkung HDL-C-Anstieg
Intensive Statintherapie (Atorva ab 40, Rosuva ab 20mg/d) ≥ 50% 10-20% 1-10%
Moderate Statintherapie (Atorva bis 20, Rosuva bis 10, Simva 20-40, Prava ab 40, Lova 40, Fluva 80, Pitava ab 2mg/d) 30-50%
Ezetimib 10mg/d 15-22% 8% 3%
Fibrate bis zu 20% 50% bis zu 20%
Cholestyramin (24g/d), Colestipol (20g/d) oder Colesevelam (4,5g/d) 18-25%   kein gesicherter Effekt
PCSK9-Inhibitoren 60% 26% 9%
Omega-3-Fettsäuren kein gesicherter Effekt bis zu 45% kein gesicherter Effekt

Zum Vergleich: nicht-medikamentöse Maßnahmen wie die Vermeidung gesättigter Nahrungsmittel-Fette, Erhöhung des Ballaststoff-Gehalts der Nahrung oder Reduktion des Körpergewichtes senken das LDL-C jeweils um 5-10% (Evidenzlevel A).

Unter einer lipidsenkenden Therapie sollten einige Laborparameter monitoriert werden. Welche das sind und wie auf Werte außerhalb der Referenzbereiche reagiert werden sollte, finden Sie ebenfalls in einem weiteren Blog.

Quelle

[1] 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J 2020; 41(1):111-188

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Monitoring bei lipidsenkender Therapie

Welche Werte sollen nach der aktuellen Dyslipidämie-Leitlinie [1] wann bestimmt werden, wenn Patienten eine lipidsenkende Therapie erhalten?

Vor Therapiebeginn:

  • Lipide, Alanin-Aminotransferase (ALT), Kreatinkinase (CK)

Etwa 8 Wochen nach Therapiebeginn oder einer potenziell kritischen Therapieänderung:

  • Lipide, ALT

Spätere Routinemessungen:

  • Lipide: jährlich

Indikationen für zusätzliche Messungen:

  • Anzeichen für Lebererkrankungen oder zusätzliche Fibrattherapie: ALT
  • Myalgie: CK
  • Statine in hoher Dosis oder ältere Patienten mit Risiko für Glucoseintoleranz: HbA1c, Glucose (regelmäßig)

Reaktion auf erhöhte ALT-Werte:

  • Weniger als auf das 3-fache des oberen Referenzwertes erhöht (< 3x upper limit of normal, ULN): Therapie fortsetzen, erneute Kontrolle in 4-6 Wochen
  • ≥ 3x ULN: lipidsenkende Therapie stoppen oder Dosis reduzieren, erneute Kontrolle in 4-6 Wochen. Falls Werte normalisiert, kann die lipidsenkende Therapie vorsichtig wieder begonnen werden. Falls Werte weiterhin erhöht, nach anderen Ursachen suchen.

Reaktion auf erhöhte CK-Werte:

  • < 4x ULN: Therapie fortsetzen, sofern keine Symptome (typischerweise v.a. symmetrische Schmerzen der proximalen Extremitäten, d.h. Hüftbeuger / Oberschenkel oder Schultergürtel, binnen 4 Wochen nach Therapiebeginn oder Dosiserhöhung, s. Algorithmus in [2]) auftreten. Bei Auftreten von Symptomen, diese und CK-Werte engmaschig verfolgen. Bei Persistenz der Symptome, Statin pausieren, erneute Überprüfung nach 6 Wochen, bei weiterhin zwingender Indikation dasselbe oder ein anderes Statin langsam aufdosieren, ggf. in Kombinationstherapie.
  • ≥ 4x ULN: Falls die Erhöhung unter 10x ULN liegt und keine Symptome auftreten, Therapie weiterführen und CK im Abstand von 2-6 Wochen erneut messen (Erhöhungen können auch andere Ursachen, z.B. starke Anstrengung oder Muskeltrauma, haben). Falls Symptome auftreten oder die Erhöhung 10x ULN oder mehr beträgt, Therapie stoppen, Nierenfunktion prüfen, CK bis zur Normalisierung alle 2 Wochen bestimmen. Bei weiterhin zwingender Indikation dasselbe oder ein anderes Statin langsam aufdosieren, ggf. in Kombinationstherapie.

Ausgenommen von diesen Empfehlungen und Grund für zusätzliche Messungen sind besondere Fälle, wie z.B. Verdacht auf unerwünschte Wirkungen.

Quellen

[1] 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J 2020; 41(1):111-188

[2] Laufs U et al.: Behandlungsoptionen bei Statin-assoziierten Muskelbeschwerden. Dtsch Arztebl Int 2015; 112: 748-55

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Das richtige Maß für die Nierenfunktion

Die MHRA empfiehlt [1]:

Für die meisten Wirkstoffe mit renaler Clearance und die meisten Patienten mit durchschnittlichem Körperbau und -gewicht kann die ‚estimated Glomerular Filtration Rate‘ (eGFR) zur Dosisanpassung verwendet werden, die inzwischen auf Laborberichten standardmäßig angegeben wird.

Für einige Wirkstoffe oder Wirkstoffgruppen bzw. Patienten sollte allerdings die Kreatininclearance nach Cockcroft & Gault für die Dosisanpassung verwendet werden:

  • direkte orale Antikoagulanzien (DOAKs)
  • Arzneimittel mit ausgeprägter renaler Clearance und geringer therapeutischer Breite (z.B. Digoxin, Sotalol)
  • Patienten, die nephrotoxische Arzneimittel anwenden (z.B. Vancomycin, Amphotericin B)
  • ältere Patienten (75 und älter)
  • Patienten mit unter- oder überdurchschnittlicher Muskelmasse (BMI <18 kg/m2 oder >40 kg/m2)

Die Dosierung der DOAK anhand der eGFR erhöht das Blutungsrisiko, da die Nierenfunktion tendenziell überschätzt wird. Dieses Risiko ist an Fallbeispielen und UAW-Meldungen belegt [1]. Das Risiko, die tatsächliche Nierenfunktion bei der Schätzung per eGFR zu überschätzen, steigt mit dem Alter: ab 65 Jahren war dies bei bis zu 28%, ab 85 Jahren bei bis zu 58% der Patienten der Fall [2].

Die Schätzung der Nierenfunktion ist mit Online-Rechnern wie www.nierenrechner.de oder https://www.mdcalc.com einfach möglich.

Quellen

[1] MHRA: Prescribing medicines in renal impairment: using the appropriate estimate of renal function to avoid the risk of adverse drug reactions. 18.10.2019. https://www.gov.uk/drug-safety-update/prescribing-medicines-in-renal-impairment-using-the-appropriate-estimate-of-renal-function-to-avoid-the-risk-of-adverse-drug-reactions [Zugriff 18.11.2019] [2] Wood S, et al. Application of prescribing recommendations in older people with reduced kidney function: a cross-sectional study in general practice. Br J Gen Pract 2018; 68: e378–e3879

Bildnachweis: © jarun011 / Adobe Stock

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Info-Veranstaltung zum Masterstudium in Münster

Sie haben unsere Info-Abende zum Masterstudiengang Clinical Pharmacy Practice in Hamburg und München verpasst? Kein Problem – kommen Sie doch einfach am 9. Januar 2019 nach Münster.

Dann werden die Studienkoordinatorin der RGU, Ina Donat, und ich Ihnen von 14:30 Uhr bis 17:00 Ablauf, Inhalte und Aufgabenformate im Masterstudiengang vorstellen.

Wer ab Januar mit den Campus-Pharmazie-Veranstaltungen beginnt, hat die Möglichkeit, im Herbst 2019 die zweite Stufe an der RGU zu beginnen und das Studium Anfang 2021 abzuschließen. Achtung: Es geht bereits sehr früh im Jahr los: mit dem Seminar „Arzneimitteltherapie für Patienten besonderer Altersgruppen“ am 10. Januar 2019. Anmeldungen nehmen wir jederzeit gerne an.

Vielleicht werfen Sie auch einen Blick in unseren Veranstaltungskalender und überlegen schon einmal, welche Seminare für Sie am besten passen – inhaltlich und zeitlich. Zur Anrechnung im Masterstudium brauchen Sie drei Seminare:

Hinzu kommen zwei Fallworkshops und eine Hospitation. Aber das erzählen wir auch alles am 9. Januar, 14:30 Uhr bis 17:00 Uhr in Münster in der Bismarckallee 25. Ihre Anmeldung wird zwecks Planung erbeten über die Apothekerkammer Westfalen-Lippe.

Ich freue mich, Sie dort begrüßen zu können.

Mit herzlichem Gruß

Dorothee Dartsch

Bildnachweis: © CaP Campus Pharmazie GmbH

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Hyponatriämie

Zu wenig Natrium?

Natrium regelt den Flüssigkeitshaushalt und ist ein essenzieller Mitspieler beim Aufbau von Transmembranpotenzialen, die neuromuskuläre Funktionen ermöglichen.

Patienten, die zu geringe Natriumkonzentrationen im Blut haben, haben Kopfschmerzen, sind häufig verwirrt, rastlos, reizbar, müde und schnell erschöpft und leiden unter Übelkeit und Erbrechen. Bei sehr niedrigen Konzentrationen kommen Krämpfe, Krampfanfälle und Koma hinzu.

Hyponatriämie als unerwünschte Arzneimittelwirkung

Bevor es so weit kommt, sollte gerade bei älteren Patienten unter Polymedikation ein Blick auf die Arzneimittelliste geworfen werden, denn etliche Wirkstoffe können zur Hyponatriämie führen:

Psychopharmaka:

  • Amitriptylin
  • Desipramin
  • Haloperidol
  • Thioridazin
  • Trifluoperazin
  • Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (v.a. bei älteren Patienten)
  • MAO-Hemmer
  • Clozapin

Diuretika:

  • Thiazide
  • Schleifendiuretika
  • Amilorid

Krebstherapeutika:

  • Vincristin
  • Vinblastin
  • Platinpräparate
  • Cyclophosphamid
  • Iphosphamid
  • Melphalan
  • Methotrexat
  • monoklonale Antikörper
  • IFN alpha und gamma
  • Bortezomib
  • etliche Tyrosinkinasehemmer
  • Thalidomid

Antiepileptika:

  • Carbamazepin
  • Oxcarbazepin
  • Lamotrigin
  • Valproat

Antiinfektiva:

  • Trimethoprim-Sulfamethoxazol
  • Ciprofloxacin
  • Rifabutin
  • Amphotericin

Weitere:

  • ACE-Hemmer
  • NSAIDs
  • Sulfonylharnstoffe
  • Amiodaron
  • Theophyllin
  • Protonenpumpenhemmer

Findet man bei Patienten mit den genannten Symptomen und Natriumwerten unter dem Referenzbereich einen medikamentösen potenziellen Auslöser, besteht der therapeutische Ansatz in dessen Absetzen und ggf. Ansetzen einer therapeutischen Alternative.

Die Interpretation von Laborparametern ist ein wichtiges Instrument zur Steuerung und Optimierung von Arzneimitteltherapien.

Quellen

Laborlexikon.de: Natrium im Serum

SIDER: Hyponatremia

D Liamis et al., A Review of Drug-Induced Hyponatremia. American Journal of Kidney Diseases 2008, 52(1): 144-153

Fourlanos & Greenberg, Managing drug-induced hyponatraemia in adults. Aust Prescr: 2003;26:114-7

Braun et al., Diagnosis and Management of Sodium Disorders: Hyponatremia and Hypernatremia. Am Fam Physician. 2015, 91(5): 299-307

Bildnachweis: © Pixelot / Fotolia.com

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