Dosisanpassung an Organfunktionen bei Krebspatienten

Welche Wirkstoffdosierungen müssen an die Nieren-, welche an die Leberfunktion angepasst werden?

Eine eingeschränkte Nieren- und / oder Leberfunktion ist nicht so selten bei Krebspatienten – sei es aufgrund der Erkrankung selbst, aufgrund von nephro- oder hepatotoxischen Nebenwirkungen der Therapie oder aufgrund von fortgeschrittenem Alter.

Angesichts der geringen therapeutischen Breite der Krebstherapeutika stellt sich daher häufig die Frage, ob eine solche Erkrankung die Pharmakokinetik des verordneten Wirkstoffs beeinflusst, so dass die Dosis angepasst werden muss.

Das Verständnis der Pharmakokinetik, speziell des Eliminationsweges (renale oder biliäre Exkretion mit oder ohne vorherige hepatische oder anderweitige Metabolisierung) eines Wirkstoffs, ist eine wesentliche Basis für die Einschätzung, ob die Nieren- oder die Leberfunktion oder beide bei der Dosierung berücksichtigt werden müssen.

Keine Regel ohne Ausnahmen

Manchmal sind die Empfehlungen allerdings auch überraschend, z.B. die Notwendigkeit der Dosisanpassung an die Nierenfunktion für Imatinib und Sorafenib, die beide vorrangig hepatisch eliminiert werden. Für Imatinib wurden bei niereninsuffizienten Patienten höhere Plasmaspiegel und mehr Nebenwirkungen gefunden, für Sorafenib stärkere Toxizität bei unveränderten Plasmaspiegeln. In beiden Fällen ist nicht ganz klar, warum das so ist. Erhöhte Plasmaspiegel weisen auf einen pharmakokinetischen Mechanismus hin (evtl. eine veränderte Bindung an α1-saures Glykoprotein, das bei Niereninsuffizienz verstärkt exprimiert wird), Erhöhte Toxizität bei unverändertem Plasmaspiegel auf einen pharmakodynamischen, also veränderte Sensitivität.

Die Autorinnen und Autoren einer kürzlich erschienenen Übersichtsarbeit haben sich die Mühe gemacht, die Dosierungsvorschriften von mehr als 150 onkologischen Wirkstoffen und Studiendaten dazu aus der Literatur durchzugehen und die an Eliminationsstörungen anzupassenden in drei Gruppen einzuteilen: a) solche, die bei eingeschränkter Nierenfunktion niedriger dosiert werden müssen, solche, die an b) eine mild bis moderat und solche, die an c) eine stark eingeschränkte Leberfunktion anzupassen sind.

Für Zytostatika-herstellende Apotheken ist die gesamte Übersicht wichtig, für andere Apotheken vorrangig die Spalte mit den oral verfügbaren Wirkstoffen.

Quelle

Krens SD et al.: Dose recommendations for anticancer drugs in patients with
renal or hepatic impairment. Lancet Oncol 2019; 20: e200–07

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Veranstaltungshinweis:

Falls Sie mehr über angewandte pharmakokinetische Zusammenhänge erfahren möchten: melden Sie sich für unser Seminar an, das am 03. Oktober 2019 startet!

Info-Veranstaltung zum Masterstudium in Münster

Sie haben unsere Info-Abende zum Masterstudiengang Clinical Pharmacy Practice in Hamburg und München verpasst? Kein Problem – kommen Sie doch einfach am 9. Januar 2019 nach Münster.

Dann werden die Studienkoordinatorin der RGU, Ina Donat, und ich Ihnen von 14:30 Uhr bis 17:00 Ablauf, Inhalte und Aufgabenformate im Masterstudiengang vorstellen.

Wer ab Januar mit den Campus-Pharmazie-Veranstaltungen beginnt, hat die Möglichkeit, im Herbst 2019 die zweite Stufe an der RGU zu beginnen und das Studium Anfang 2021 abzuschließen. Achtung: Es geht bereits sehr früh im Jahr los: mit dem Seminar „Arzneimitteltherapie für Patienten besonderer Altersgruppen“ am 10. Januar 2019. Anmeldungen nehmen wir jederzeit gerne an.

Vielleicht werfen Sie auch einen Blick in unseren Veranstaltungskalender und überlegen schon einmal, welche Seminare für Sie am besten passen – inhaltlich und zeitlich. Zur Anrechnung im Masterstudium brauchen Sie drei Seminare:

Hinzu kommen zwei Fallworkshops und eine Hospitation. Aber das erzählen wir auch alles am 9. Januar, 14:30 Uhr bis 17:00 Uhr in Münster in der Bismarckallee 25. Ihre Anmeldung wird zwecks Planung erbeten über die Apothekerkammer Westfalen-Lippe.

Ich freue mich, Sie dort begrüßen zu können.

Mit herzlichem Gruß

Dorothee Dartsch

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Tipps zur Selbstmedikation bei Niereninsuffizienz

Selbstmedikation bei Niereninsuffizienz

arznei #89Sind apothekenpflichtige Präparate sicher bei Patienten mit Niereninsuffizienz? Bei welchen muss die Dosis reduziert werden?

Gerade für die nichtsteroidalen Schmerzmittel (NSAIDs) ist beispielsweise bekannt, dass sie die Hämodynamik der Glomeruli in der Niere negativ beeinflussen, weil Prostaglandine die Vasodilatation der afferenten Arteriole bewirken. Bei durch NSAIDs unterdrückter Prostaglandinsynthese ist dieses Gefäß eng gestellt und transportiert weniger Blut in den Glomerulus. Patienten mit Niereninsuffizienz sollten NSAIDs meiden und statt dessen Paracetamol verwenden (sofern es keine Kontraindikationen dafür gibt).

Die „Nierenagentur“ der kanadischen Provinz British Columbia (BC Provincial Renal Agency) hat eine Liste von Empfehlungen zusammengestellt, welche apothekenpflichtigen Arzneimittel in verschiedenen typischen Selbstmedikations-Indikationen sicher sind bzw. vermieden werden sollten, und bei welchen Wirkstoffen die Dosis reduziert werden sollte.

Auch ohne die Kenntnis von Serumkreatinin-Werten oder der glomerulären Filtrationsrate können Risikopatienten an Medikationsdaten identifiziert werden, die auf Krankheiten mit erhöhtem Risiko für Nierenschädigung hinweisen (Antihypertensiva, Antidiabetika) oder auch direkt zur Therapie bei eingeschränkter Nierenfunktion eingesetzt werden (Kombinationen von Diuretika bzw. hochdosierte Schleifendiuretika, Kalium- und Phosphatbinder, Calcitriol, Erythropoietin). Bei diesen Patienten muss auch die Selbstmedikation kritisch überprüft werden.

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Opioide bei Niereninsuffizienz

 Opioide bei Niereninsuffizienz

Grunge Stempel rot BREAKING NEWS…und andere hilfreiche Bewertungen zu Wirkstoffen und therapeutischen Strategien findet man auf den Seiten von UK Medicines Information.

Genauer gesagt: in der Rubrik Medicines Q&As. Die neusten Informationen sind direkt auf der Startseite zugänglich, für die älteren Bewertungen gehe man direkt auf die Seite dieser Rubrik.

Dort kann man den NICE Evidence Search-Link anwählen oder sich eine Excel-Tabelle namens Medicines Q&As on NICE Evidence Search öffnen, in der alle Bewertungen verzeichnet sind.

Zurück zu den Opioiden und der Niereninsuffizienz:

Eine eingeschränkte Nierenfunktion kann die Clearance sowohl der Wirkstoffe als auch der Metaboliten herabsetzen und via Kumulation zur Ausprägung dosisabhängiger unerwünschter Wirkungen führen.

Gemäß UKmi sollten Codien, Dihydrocodein und Pethidin bei Niereninsuffizienz nicht eingesetzt werden. Mit Vorsicht und unter Anpassung des Dosierungsschemas können Tramadol, Diamorphin, Morphin, Hydromorphon, Methadon und Oxycodon verwendet werden. Die Anwendung von Fentanyl, Alfentanil und Buprenorphin erscheint sicher, da Fentanyl und Alfentanil zu inaktiven Metaboliten verstoffwechselt werden und Buprenorphin hauptsächlich einer biliären Exkretion unterliegt.

Nicht überall existieren gute klinische Daten, so dass diese Empfehlungen auf Überlegungen zur Pharmakokinetik der Substanzen beruhen. Eine engmaschige Beobachtung, um unerwünschte Wirkungen frühzeitig zu erkennen, ist erforderlich.

Quelle:

Which opioids can be used in renal impairment? Q&A 402.2, 30. September 2014

Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion (DANI)

Hilfreiche Internetseiten für DANI

Was wissen Sie über die Nierenfunktion?DANI steht im Allgemeinen für die Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion.

Sie ist wichtig, damit Patienten mit Nierenerkrankungen, die renal eliminierte Arzneimittel einnehmen, weder über-, noch aus Vorsicht unterdosiert werden.

Hilfreiche Internetseiten (ohne Gewähr auf Vollständigkeit und Richtigkeit der Inhalte) sind z.B.

Selbst wenn in der Praxis außerhalb der Kliniken die Laborparameter der Patienten schwer zugänglich sind, lohnt es sich zu wissen, wann eine DANI wichtig wäre, um gezielt nachfragen zu können, ob bei dem betreffenden Patienten in letzter Zeit mal die Nierenfunktion überprüft wurde. Diese einfache Frage wäre bereits ein Beitrag zur AMTS.

Diabetische Nephropathie: Dosierung renal eliminierter Antidiabetika

Diabetische Nephropathie und renal eliminierte Antidiabetika: die richtige Dosis finden

Etwa ein Drittel aller Diabetiker entwickelt eine diabetische Nephropathie. Diabetes ist auch die häufigste Ursache dafür, dass ein Mensch dialysepflichtig wird.

Die Abnahme der Nierenfunktion ist ein langsamer, kontinuierlicher Prozess, der eine ebenso kontinuierliche Anpassung der antidiabetischen Therapie erfordert. Angegeben wird die Nierenfunktion entweder als Kreatininclearance oder als glomeruläre Fitrationsrate (GFR), je nach verwendeter Bestimmungsmethode.

Bei nierengesunden Menschen beträgt die GFR um 120ml/min. Von einer Nierenerkrankung ist auszugehen, wenn Albumin oder andere Proteine im Harn nachweisbar sind und/oder die GFR unter 90ml/min sinkt.

Schema des BlutkreislaufsDie korrekte Dosis von Arzneimitteln für Patienten mit Niereninsuffizienz hängt zum einen von der aktuellen GFR und zum anderen davon ab, zu welchem Anteil der Wirkstoff über die Niere eliminiert wird. Es gilt also, die Pharmakokinetik der Antidiabetika zu kennen.

Pharmakokinetik von Metformin und Glibenclamid

Metformin: renal eliminierter Anteil >99%, Mechanismus: tubuläre Sekretion über den Organischen Kationen-Transporter (OCT1) sowie Multidrug and Toxin Extrusion Protein (MATE) 1 und 2. Halbwertszeit: korreliert eng mit der GFR und verlängert sich bei Niereninsuffizienz von 1,5 auf 5h. Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz erforderlich.

Fazit: Neben der Niereninsuffizienz können OCT- und MATE-Polymorphismen eine Metformin-Kumulation und ein erhöhtes Risiko für die gefürchtete Laktatazidose bewirken. Eine Studie (zitiert in [2]) zeigte jedoch, dass Metforminspiegel und Laktatwerte bei a) Patienten mit einer GFR > 60ml/min, die 1700mg/d Metformin einnahmen und b) Patienten mit einer GFR zwischen 30 und 60ml/min, die 750mg/d einnahmen, vergleichbar waren. Weitere Studien zeigten, dass Metformin entgegen der Kontraindikation auch bei GFR-Werten unter 60ml/min angewandt werden kann, wenn die Dosis angepasst und die Nierenfunktion regelmäßig überprüft wird.

Glibenclamid: Die Muttersubstanz wird vollständig unabhängig von der Niere eliminiert, jedoch sind zwei aktive Metaboliten nierenpflichtig, so dass ihre Clearance (und damit auch das Hypoglykämierisiko) mit der Nierenfunktion korreliert. Manche Studien (zitiert in [2]) belegen, dass Niereninsuffizienz ein Risikofaktor für Hypoglykämien unter Glibenclamid sei. Weitere Risikofaktoren könnten mangelnde Ernährung, vorangegangene Hypoglykämien und lange Krankheitsdauer sein.
 Glibenclamid ist (ebenso wie Glimepirid) nicht bei Niereninsuffizienz per se, sondern bei einer GFR <30ml/min kontraindiziert, sicherere Sulfonylharnstoffe sind für diesen Fall verfügbar: Glipizid, Gliclazid, Gliquidon (keine aktiven Metaboliten).

Andere orale Antidiabetika

Weitere, mit einer Niereninsuffizienz kompatible Antidiabetika sind Repaglinid sowie DPP-4-Hemmer nach Dosisanpassung an die Nierenfunktion (nach Markteinführung von Linagliptin wird auch ein nicht renal eliminierter DPP-4-Hemmer zur Verfügung stehen).

Pioglitazon kann aus Sicht der Pharmakokinetik gut bei Niereninsuffizienz eingesetzt wreden. Jedoch muss aus dynamischer Sicht darauf geachtet werden, dass eine durch die Niereninsuffizienz evtl. bestehende Tendenz zu Wassereinlagerung und reduzierter Knochendichte durch das Pioglitazon nicht noch verstärkt wird.

Dapagliflozin kumuliert bei Niereninsuffizienz (GFR<60ml/min), wirkt aber trotzdem schwächer, da es seinen Wirkort im renalen Tubulus nicht mehr erreicht. Bei GFR-Werten unter 60ml/min sollte es daher nicht eingesetzt werden.

Bei den GLP-1-Rezeptor-Antagonisten Exenatid und Liraglutid ist wiederum nicht die Kinetik das Problem, sondern die Dynamik: Diese Wirkstoffe führen häufig zu Diarrhoe und Erbrechen, die in seltenen Fällen eine Dehydratation und eine akute Niereninsuffizienz nach sich ziehen können. Bei ohnehin chronisch eingeschränkter Nierenfunktion ist diese Nebenwirkung noch gravierender als bei normaler.

Insulin

Insulin wird in der Niere durch enzymatischen Abbau in und an Tubuluszellen eliminiert. Dabei gelangt ein Teil des Insulins per Filtration und ein Teil direkt aus dem Blut an den Ort des Abbaus. Eine abnehmende Nierenfunktion kann bis zu GFR-Werten um 20ml/min kompensiert werden, danach muss die Insulingabe reduziert werden, damit keine Hypoglykämien auftreten. Dies ist unabhängig davon, ob es sich um einen mit Insulin behandelten Typ 1- oder Typ 2-Diabetes handelt.

Über die Kinetik modifzierter Insuline bei Niereninsuffizienz ist wenig bekannt. Die Elimination von Insulin lispro und aspart scheint unabhängig von der Nierenfunktion zu sein.

Die pharmakokinetischen Daten wurden den folgenden Quellen entnommen:

[1] Abt. Klinische Pharmakologie & Pharmakoepidemiologie, Universitätsklinikum Heidelberg: www.dosing.de

[2] AJ Scheen: Pharmacokinetic considerations for the treatment of diabetes in patients with chronic kidney disease. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2013 May;9(5):529-50

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Welches Vitamin D bei chronischer Niereninsuffizienz

Welches Vitamin D bei chronischer Niereninsuffizienz?

In Deutschland sind als Vitamin D-Präparate Ergocalciferol, Colecalciferol und Calcitriol erhältlich. Sie finden Anwendung bei Vitamin D-Mangel und Knochenerkrankungen verschiedener Ursachen. Ihre Indikationsgebiete unterscheiden sich – sie sind also offenbar nicht gleichwertig. Für Knochenerkrankungen, die durch eine chronische Niereninsuffizienz verursacht werden, ist nur das Calcitriol zugelassen. Warum?

Vitamin D wird unter dem Einfluss von UV-Licht in der Haut gebildet und in Leber und Niere schließlich in die aktive Form, das Calcitriol, umgewandelt (s. Abbildung).

Bei einer chronischen Niereninsuffizienz ist die Niere nicht in der Lage, den letzten Schritt in der Kette, die Umwandlung von 25-OH-Vitamin D3 zu Calcitriol zu vollziehen.

Der Funktionsverlust ist graduell: Je schlechter die Nierenfunktion, desto weniger Calcitriol wird gebildet.

Vorstufen wie Colecalciferol oder das um eine Doppelbindung in der Seitenkette reichere Ergocalciferol zu geben, wird folglich immer weniger effektiv. Ab einer moderaten Niereninsuffizienz (GFR unter 60 ml/min) über die schwere bis zur terminalen Insuffizienz (GFR unter 30 ml/min bzw. unter 15 ml/min) wird es daher zunehmend wichtig, direkt die aktive Form, das Calcitriol, zu geben.

Bei milder Niereninsuffizienz (GFR > 60 ml/min) können Cole- und Ergocalciferol eingesetzt werden, wobei Studien darauf hindeuten, dass Colecalciferol wirksamer ist und den Vitamin D-Mangel schneller beseitigt.

Diagnose– und Wirksamkeits-Parameter sind 25-OH Vitamin D3, Calcium, Phosphat und Parathormon. Sie sollten vorab, Calcium und Phosphat auch während der Therapie alle 3 Monate bestimmt werden, um ggf. eine Dosisanpassung vornehmen zu können. Patienten in der Apotheke sollten nach diesen Kontrollen gefragt werden, wenn sie ein Vitamin D-Präparat erhalten.

von Dorothee Dartsch, CaP Campus Pharmazie GmbH, Hamburg

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Chronische Niereninsuffizienz: Identifizieren dieser Patienten in der Offizin

Woran erkennt man eigentlich eine chronische Niereninsuffizienz?

Die chronische (sich langsam entwickelnde, nicht umkehrbare) Niereninsuffizienz fällt oft zunächst durch einen Befund von Protein im Urin auf. In Laboruntersuchungen sind dann typischerweise Kreatinin, Harnstoff und Kalium erhöht. Weitere Elektrolyte wie Natrium, Calcium, Magnesium sowie der pH-Wert des Blutes können außerhalb des Normbereichs liegen.

Anhand des Serumkreatinins, (manchmal des Harnstoffs,) des Alters, Geschlechts, Gewichts und der Hautfarbe lässt sich sehr einfach die glomeruläre Filtrationsrate als Kennzahl der Nierenfunktion abschätzen, die eine wichtige Größe für die Dosisanpassung nierenpflichtiger Arzneimittel ist.

Was aber, wenn uns die Laborwerte gar nicht bekannt sind? Aus bestimmten Indikatoren lässt sich mit gewisser Wahrscheinlichkeit auf das Vorliegen einer chronischen Niereninsuffizienz schließen:

Zunächst sind zwei andere Erkrankungen die häufigsten Auslöser einer chronischen Niereninsuffizienz: Hypertonie und Diabetes mellitus. Dann ist im Verlauf der Niereninsuffizienz schon relativ früh die renale Produktion von Erythropoietin und Calcitriol eingeschränkt. Die Folge sind Anämie bzw. eine Störung des Knochenstoffwechsels (renale Osteodystrophie). Die eingeschränkte glomeruläre Filtration führt außerdem zur Ausbildung von Ödemen.

Das Vorliegen dieser Erkrankungen wiederum lässt sich an der Medikation des Patienten erkennen:

  • Antihypertensiva
  • Antidiabetika
  • Erythropoietin oder Eisen/Folsäure/Vit B12-Präparate
  • Calcium/Vitamin D-Präparate
  • Diuretika
  • Kalium bindende Harze (z.B. Elutit®, Resonium®, Sorbisterit®)

Bei Patienten, die diese Arzneimittel verordnet bekommen, lohnt daher immer die Frage, ob der Arzt schon einmal die Nierenfunktion des Patienten bestimmt und dazu etwas gesagt habe. Bejaht der Patient, so ist er evtl. in der Lage und bereit, die o.g. Laborwerte mitzuteilen, die wir für die Dosisanpassung an die Nierenfunktion brauchen. Verneint er, so sollte der Patient seinen Arzt darauf ansprechen, dass eine Untersuchung seiner Nierenfunktion sinnvoll wäre.

von Dorothee Dartsch, CaP Campus Pharmazie GmbH, Hamburg