Leitlinie: Arzneimittelbedingte Leberschädigung

Hepatotoxizität ist als Typ B-Nebenwirkung pro Arzneimittel sehr selten – aber es gibt viele Arzneimittel, Phytopharmaka und Nahrungsergänzungsmittel mit hepatotoxischen Potenzial. Würde man alles vom Markt nehmen, was hepatotoxisch ist, bliebe kaum etwas übrig. Apotheker und Ärzte brauchen daher Kriterien zur Vermeidung, zur Erkennung und zum Management der Hepatotoxizität. Diese Kriterien finden sich in der neuen Leitlinie zur Bewertung und zum Umgang mit unerwünschten Arzneimittelwirkungen auf die Leber (drug-induced liver injury, DILI) der European Association for the Study of the Liver (EASL).

Intrinsische versus idiosynkratische Mechanismen

Von einer idiosynkratisch en Reaktion spricht man, wenn diese nur bei prädisponierten Menschen auftritt, dann allerdings schon bei bestimmungsgemäßer Anwendung. Darum ist sie unvorhersehbar. Eine intrinsische Reaktion ist dosisabhängig und tritt erst bei sehr hoher oder sogar Überdosierung auf, dies aber bei jedem exponierten Menschen.

Bekannte Beispiele für intrinsisch hepatotoxische Wirkstoffe sind Amiodaron, anabole Steroide, Ciclosporin, Valproat, HAART-Wirkstoffe, Heparine und Paracetamol. Häufig eingesetzte idiosynkratisch hepatotoxische Wirkstoffe sind zum Beispiel Allopurinol, Amoxicillin (v.a. mit Clavulansäure), Diclofenac, Ibuprofen, Lisinopril oder Sulfonamide. Amiodaron und Statine können sowohl intrinsische als auch idiosynkratische lebertoxische Reaktionen hervorrufen.

Die meisten intrinsisch hepatotoxischen Wirkstoffe sind lipophil und werden hepatisch eliminiert. Aber nicht jeder Wirkstoff, der über die Leber verstoffwechselt wird, ist automatisch hepatotoxisch – eine häufig anzutreffende Fehlannahme! Voraussetzung für intrinsische Hepatotoxizität ist, dass bei der Metabolisierung ein reaktiver Metabolit entsteht, der in klinisch relevantem Ausmaß direkt vor Ort mit Leberproteinen reagiert, lokal oxidativen Stress verursacht oder Signalwege stimuliert, die Hepatozyten in den Zelltod befördern. Manche Menschen neigen zu einer HLA-gebundenen adaptiven Immunantwort auf sub-klinische Veränderungen in der Leber. Bei ihnen können die o.g. Wirkstoffe idiosynkratisch hepatotoxisch wirken.

Ursachensuche im Pflanzenreich

Einen hohen Anteil an den Fällen von intrinsischer Hepatotoxizität haben pflanzliche Arzneimittel und Nahrungsergänzungsmittel. Besonders Pyrrolizidinalkaloide, die in mehr als 6.000 Pflanzenarten vorkommen, sind problematisch. Die Leitlinie empfiehlt daher, bei Patienten mit Verdacht auf arzneimittelbedingte Leberschädigung auch nach pflanzlichen Arzneimittel inkl. TCM und nach Nahrungsergänzungsmitteln zu suchen.

Laborparameter und ihre Bewertung

Alanin-Aminotransferase (ALT), Alkalische Phosphatase (AP) und Bilirubin sind wichtige Laborparameter zur Erkennung der Hepatotoxizität, wenn sie eines der drei folgenden Kriterien erfüllen:

  • ALT erreicht oder überschreitet das Fünffache des oberen Referenzwertes (Upper Limit of Normal, ULN),
  • AP erreicht oder überschreitet 2 x ULN, v.a. wenn der AP-Anstieg nicht durch knochenbedingte Prozesse zu erklären ist oder zugleich die Gammaglutamyltransferase (GGT) erhöht ist, ODER
  • ALT erreicht oder überschreitet 3 x ULN und Gesamtbilirubin 2 x ULN

Für Patienten, deren Leberwerte ohne pathologische Bedeutung von sich aus erhöht sind (z.B. Bilirubin beim Gilbert-Syndrom) werden statt der ULN die individuellen Basiswerte verwendet.

Wenn ein als potenziell hepatotoxisch bekanntes Arzneimittel angesetzt werden soll, ist es ratsam, zuvor die o.g. Parameter als Basiswerte zu bestimmen. Zu Beginn der Therapie (in den ersten 8-12 Wochen) sollten die Werte ebenfalls ca. im 2-Wochenabstand gemessen werden. Danach können Messungen seltener erfolgen, wenn keine der folgenden Veränderungen erkennbar waren.

Hepatotoxizität Grad 1
ALT ≤3 x ULN
AST ≤3 x ULN
Bili ≤1,5 x ULN
AP ≤2,5 x ULN
Adaptive Phase mit guter Chance, sich im Verlauf zu normalisieren; unkritisch, sofern ein immunologisches bzw. allergisches Geschehen mit hoher Wahrscheinlichkeit ausgeschlossen werden kann. Therapie mit engmaschigem Follow-up fortsetzen
Grad 2
ALT 3–5 x ULN
AST 3–5 x ULN
Bili 1,5–3,0 x ULN
AP 2.5–5,0 x ULN
Vermuteten Auslöser / Therapie pausieren, ALT, AST, Bilirubin, AP, INR und Albumin 2x wöchentlich monitorieren. Bei Normalisierung innerhalb von 2 Wochen kann die Therapie fortgesetzt werden, bestehen die Veränderungen länger, nicht.
Grad 3 oder 4
Grad 3
ALT 5–20 x ULN
AST 5–20 x ULN
Bili 3–10 x ULN
AP 5–20 x ULN
Grad 4
ALT >20 x ULN
AST >20 x ULN
Bili>10 x ULN
AP >20 x ULN
Vermuteten Auslöser und alle potenziell hepatotoxischen Therapien absetzen bis die Hepatotoxizität vollständig abgeklungen ist. ALT, AST, Bilirubin, AP, INR und Albumin täglich monitorieren. Patienten mit Bilirubin ≥ 2,5 mg/dl und/oder INR ≥1,5 sollten wegen des Risiko eines bevorstehenden Leberversagens ins Krankenhaus eingewiesen werden. Abgesetzte Wirkstoffe einzeln und unter Monitoring wieder starten, den vermuteten Auslöser nach Möglichkeit dauerhaft vermeiden, da eine zweite solche Episode oft eine schlechtere Prognose hat.

Welcher Wirkstoff als Auslöser verdächtigt werden sollte, hängt einerseits vom zeitlichen Zusammenhang ab, andererseits von der Art der Leberschädigung, die durch zusätzliche Diagnostik charakterisiert wird, und dem Mechanismus der fraglichen Wirkstoffe. Beides wird in der Leitlinie detailliert dargestellt. Das dritte Kriterium ist die An- oder Abwesenheit alternativer Auslöser für die beobachteten Veränderungen wie z.B. das Vorliegen einer Hepatitis.

Ist die Leberschädigung irreversibel, entsteht daraus eine Eliminationsstörung für Wirkstoffe mit hoher hepatischer Clearance. Wenn Sie mehr über diese Thema wissen möchten, sind Sie uns herzlich willkommen im Online-Seminar „Arzneimitteltherapie für Patienten mit Eliminationsstörungen“ (nächster Lauf 16.04.-13.05.). Dann geht es außerdem um die Niereninsuffizienz.

Quelle

EASL Clinical Practice Guidelines 2019: Drug-induced liver injury. Journal of Hepatology 2019; 70:1222–1261

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Chloroquin & Hydroxychloroquin: Vergleich

Chloroquin und Hydroxychloroquin gelten als Hoffnungsträger zur Behandlung von COVID-19 Patienten, und sie könnten möglicherweise als Infektionsprophylaxe für Personen in Hochrisiko-Bereichen Einsatz finden. Wie unterscheiden sie sich?

Chloroquin (Resochin®) Hydroxychloroquin (Quensyl® u. Generika)
Aktueller Stellenwert für COVID-19
Wirksamkeit gegen SARS-CoV-2 in vitro gezeigt, klinische Studien laufen, klinische Erfahrung wächst langsam Kontr. Studie mit 36 Patienten: Reduktion der Viruslast (Hydroxychloroquin z.T. in Kombi mit Azithromycin)
Indikationen
Rheumatoide Arthritis, SLE, Malariaprophylaxe und -therapie, off-label COVID-19 Rheumatoide Arthritis, SLE, Malariaprophylaxe und -therapie, off-label COVID-19
Dosierung COVID-19 (aus Studien)
A loading dose of 10 mg base/ kg followed by 150 mg daily (250mg chloroquine phosphate salt) will be taken for 3 months (Präventions-Studie) 200mg H.-Sulfat 3x tägl. für 10 Tage 400mg H.-Sulfat 2x tägl. für 7 Tage
Dosierung klass. Ind. (Erw.)
Allg.: kumulative Maximaldosis 50 g Chloroquin bei Erwachsenen (1 g/kg bei Kindern). Bezugsgröße: reales Körpergewicht zur Therapie der RA: 250 mg/d (bis max. 4 mg/kg/d) C.-Phosphat (entsprechend 155 mg C.) zur oralen Malariatherapie: Initial 16 mg/kg C.-Phosphat (10 mg C.), nach 6 h weitere 8 mg/kg C.-Phosphat (5 mg C.). Danach 8 mg/kg/d C.-Phosphat (5 mg C.) für die nächsten 2 bis 3 Tage. zur parenteralen Malariatherapie: 16,1 mg/kg C.-Phosphat (10 mg/kg C.) als Infusion über 4h, danach 8 mg/kg C.-Phosphat (5 mg/kg C.) über 4h in 12-stündigen Abständen bis zur Gesamtdosis von 40-50 mg/kg C.-Phosphat (25-30 mg/kg C.) Allg.: kumulative Maximaldosis 2-2,4 g H.-Sulfat Bezugsgröße: Ideal-Körpergewicht zur Therapie der RA: initial 2-3x tägl. 200 mg H.-Sulfat, Erhaltung 1-2x tägl. 200 mg H.-Sulfat zur oralen Malariatherapie: initial 800 mg, nach 6 bis 8 h 400 mg sowie je 400 mg H.-Sulfat an den folgenden 2 Tagen
Pharmakokinetik
Orale BV 100%, tmax 3h, starke Bindung an zelluläre Proteine und Anreicherung im Gewebe, HWZ 30-60 Tage, Q0 0,3-0,6, hepatische Metabolisierung, Exkretion biliär und renal (MATE-1-Substr.). Orale BV 100%, tmax 4h, starke Bindung an zelluläre Proteine und Anreicherung im Gewebe, HWZ 30-60 Tage, Q0 nahe 1, Metabolisierung und biliäre Exkretion.
Dosierung bei Eliminationsstörungen
Niereninsuffizienz: Dosisreduktion, bei eGFR<10 Kontraindikation, nicht dialysierbar Keller-Liste: Dosisred. ab GFR=30 Kidney Disase Program Louisville: keine Reduktion oberhalb GFR=10, darunter Dosishalbierung Keine Empfehlung zur Dosisanpassung. Lebererkrankungen und Alkoholkonsum könnten die Clearance vermindern. Nicht dialysierbar  
Wichtige UAW
Retinopathie (dosisabhängig, kumulativ), Hypoglykämie, GIT-Beschwerden, Blutbildveränderungen, psychiatrische Veränderungen, Hautveränderungen (auch schwere), Kardiomyopathie, QTc-Verlängerung, Hepatotoxizität (idiosynkratisch, sehr selten außer bei Porphyrie) Wie Chloroquin, Hydroxychloroquin gilt als etwas besser verträglich und wird daher von manchen Autoren favorisiert, Hepatotoxizität nur bei Porphyrie und hoher Dosierung
Wichtige Interaktionen
Kombination mit hypoglykämischen, retino-, kardio- oder hepatotoxischen Wirkstoffen vermeiden. Erhöhte Digoxinspiegel bei längerer gemeinsamer Gabe Vermind. BV durch Antazida (Abstand 4h) s. Chloroquin
Hinweise
Cave: Porphyrie, Hämolyse bei G6PDH-Mangel. Einnahme mit dem Essen verbessert die GIT-Verträglichkeit (pos. Food-Effekt) Cave: Porphyrie, Hämolyse bei G6PDH-Mangel. Einnahme mit dem Essen oder einem Glas Milch Latenz bis zum Wirkungseintritt (f. klassische Ind.)

Einen Literaturüberblick zu Chloroquin und Hydroxychloroquin finden Sie in einem anderen Blogartikel.

Quellen: Fachinformationen von Resochin und Quensyl, Monografien und Datenbank der American Society of Health-System Pharmacists‘ (ASHP), Livertox, ASHP: Assessment of Evidence for COVID-19-Related Treatments v. 21.03.2020.

Stand: 26.03.2020 – Dieser Artikel wird nicht regelmäßig aktualisiert.

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Orale Antikoagulation: Fehler vermeiden

Eine israelische Beobachtungsstudie [1] hat gezeigt, dass in einer Kohorte von 4.427 Patienten, die wegen Vorhofflimmern ins Krankenhaus aufgenommen wurden, bei knapp 40% eine indizierte orale Antikoagulation fehlte. Bei den Patienten, die eine gerinnungshemmende Therapie erhielten, war diese bei jedem Zweiten fehlerhaft.

Der häufigste Fehler (46.7%) war Unterdosierung gefolgt von der Gabe von Vitamin K-Antagonisten (VKA), obwohl ein direktes orales Antikoagulanz (DOAK) indiziert war (20.9%), der Gabe eines DOAK trotz Kontraindikation (13.4%) und Überdosierung (10%).

Ob solche Zahlen auch in Deutschland zu finden sind, ist nicht bekannt. Aber wir nehmen die Studie zum Anlass für einen Hinweis auf auf den noch druckfrischen…

Leitfaden der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) „Orale Antikoagulation bei nicht valvulärem Vorhofflimmern“

Während die AkdÄ bislang gegenüber den DOAK zurückhaltend war, weil Antidota und
Daten zur Langzeitsicherheit bei vergleichbarer Wirksamkeit fehlten, wird die Lage in dieser 3. Auflage nun etwas anders beurteilt [2].

Inzwischen lässt sich die Wirkung von Dabigatran, Apixaban und Rivaroxaban mit zugelassenen Antidota aufheben (auch wenn deren klinische Wirksamkeit bisher noch nicht sicher beurteilt werden kann), und es ist nicht zu erwarten, dass es unter den aktuell zugelassenen DOAK einen weiteren „Exanta-Fall“ geben wird. Dieses erste direkte oral anwendbare Antikoagulans (Ximelagatran) wurde wegen Hepatotoxizität vom Markt genommen. Das Blutungsrisiko der DOAK ist allerdings nach wie vor Gegenstand von Studien.

Die AkdÄ empfiehlt nun ein DOAK statt des VKA, wenn

  • ein hohes Risiko für intrazerebrale Blutungen besteht und der Nutzen einer Antikoagulation als grundsätzlich größer eingeschätzt wird als das Risiko durch eine solche intrazerebrale Blutung
  • trotz regelmäßiger Einnahme von VKA die INR-Werte stark schwanken
  • ein erhöhtes Risiko für spezifische Arzneimittel- oder Nahrungsmittelinteraktionen unter VKA besteht
  • eine regelmäßige Kontrolle des INR-Wertes nicht möglich ist
  • bei einem neu diagnostizierten nichtvalvulären VHF akut eine Rhythmisierung oder Ablation durchgeführt werden soll, als Alternative zu parenteralen Antikoagulanzien während und unmittelbar nach der Intervention. Anschließend kann eine Umstellung auf VKA erwogen werden, falls eine Antikoagulation über einen längeren Zeitraum notwendig ist.

Augenmerk auf die Niere

Voraussetzung für den Einsatz von DOAK sollte lt. Leitfaden generell eine Kreatininclearance (CrCl) von mindestens 30 ml/min sein, weil in den Zulassungsstudien nur Patienten mit einer CrCl ≥ 30 ml/min (Apixaban ≥ 25 ml/min) eingeschlossen waren. Dabigatran ist bei einer CrCl < 30 ml/min ohnehin kontraindiziert.

Umgekehrt ist für Edoxaban eine hohe CrCl ungünstig, weil dann im Vergleich zu einer gut eingestellten Warfarintherapie ein Trend zu einer Zunahme an ischämischen Ereignissen beobachtet wurde. Daher sollte Edoxaban bei Patienten hoher CrCl nur nach sorgfältiger Bewertung des individuellen Thromboembolie- und Blutungsrisikos angewendet werden. In den USA ist Edoxban für Patienten mit einer CrCl von 95 ml/min oder mehr nicht zugelassen.

Der Leitfaden enthält außerdem wirkstoffbezogene Arzneimittelprofile mit Wirkungsweise, Indikation, Dosierung, Kontraindikationen, Interaktionen, relevanten unerwünschten Wirkungen, Gerinnungsparametern und praktischen Hinweisen.

Quellen

[1] Angel Y et al.: Hospitalization As An Opportunity To Correct Errors In Anticoagulant Treatment In Patients With Atrial Fibrillation. Br J Clin Pharmacol. 2019 Sep 4. doi: 10.1111/bcp.14116. [Epub ahead of print]

[2] Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Orale Antikoagulation bei nicht valvulärem Vorhofflimmern. Empfehlungen zum Einsatz der direkten oralen Antikoagulanzien Dabigatran, Apixaban, Edoxaban und Rivaroxaban. 3., überarbeitete Auflage, November 2019

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Das richtige Maß für die Nierenfunktion

Die MHRA empfiehlt [1]:

Für die meisten Wirkstoffe mit renaler Clearance und die meisten Patienten mit durchschnittlichem Körperbau und -gewicht kann die ‚estimated Glomerular Filtration Rate‘ (eGFR) zur Dosisanpassung verwendet werden, die inzwischen auf Laborberichten standardmäßig angegeben wird.

Für einige Wirkstoffe oder Wirkstoffgruppen bzw. Patienten sollte allerdings die Kreatininclearance nach Cockcroft & Gault für die Dosisanpassung verwendet werden:

  • direkte orale Antikoagulanzien (DOAKs)
  • Arzneimittel mit ausgeprägter renaler Clearance und geringer therapeutischer Breite (z.B. Digoxin, Sotalol)
  • Patienten, die nephrotoxische Arzneimittel anwenden (z.B. Vancomycin, Amphotericin B)
  • ältere Patienten (75 und älter)
  • Patienten mit unter- oder überdurchschnittlicher Muskelmasse (BMI <18 kg/m2 oder >40 kg/m2)

Die Dosierung der DOAK anhand der eGFR erhöht das Blutungsrisiko, da die Nierenfunktion tendenziell überschätzt wird. Dieses Risiko ist an Fallbeispielen und UAW-Meldungen belegt [1]. Das Risiko, die tatsächliche Nierenfunktion bei der Schätzung per eGFR zu überschätzen, steigt mit dem Alter: ab 65 Jahren war dies bei bis zu 28%, ab 85 Jahren bei bis zu 58% der Patienten der Fall [2].

Die Schätzung der Nierenfunktion ist mit Online-Rechnern wie www.nierenrechner.de oder https://www.mdcalc.com einfach möglich.

Quellen

[1] MHRA: Prescribing medicines in renal impairment: using the appropriate estimate of renal function to avoid the risk of adverse drug reactions. 18.10.2019. https://www.gov.uk/drug-safety-update/prescribing-medicines-in-renal-impairment-using-the-appropriate-estimate-of-renal-function-to-avoid-the-risk-of-adverse-drug-reactions [Zugriff 18.11.2019] [2] Wood S, et al. Application of prescribing recommendations in older people with reduced kidney function: a cross-sectional study in general practice. Br J Gen Pract 2018; 68: e378–e3879

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Dosisanpassung an Organfunktionen bei Krebspatienten

Welche Wirkstoffdosierungen müssen an die Nieren-, welche an die Leberfunktion angepasst werden?

Eine eingeschränkte Nieren- und / oder Leberfunktion ist nicht so selten bei Krebspatienten – sei es aufgrund der Erkrankung selbst, aufgrund von nephro- oder hepatotoxischen Nebenwirkungen der Therapie oder aufgrund von fortgeschrittenem Alter.

Angesichts der geringen therapeutischen Breite der Krebstherapeutika stellt sich daher häufig die Frage, ob eine solche Erkrankung die Pharmakokinetik des verordneten Wirkstoffs beeinflusst, so dass die Dosis angepasst werden muss.

Das Verständnis der Pharmakokinetik, speziell des Eliminationsweges (renale oder biliäre Exkretion mit oder ohne vorherige hepatische oder anderweitige Metabolisierung) eines Wirkstoffs, ist eine wesentliche Basis für die Einschätzung, ob die Nieren- oder die Leberfunktion oder beide bei der Dosierung berücksichtigt werden müssen.

Keine Regel ohne Ausnahmen

Manchmal sind die Empfehlungen allerdings auch überraschend, z.B. die Notwendigkeit der Dosisanpassung an die Nierenfunktion für Imatinib und Sorafenib, die beide vorrangig hepatisch eliminiert werden. Für Imatinib wurden bei niereninsuffizienten Patienten höhere Plasmaspiegel und mehr Nebenwirkungen gefunden, für Sorafenib stärkere Toxizität bei unveränderten Plasmaspiegeln. In beiden Fällen ist nicht ganz klar, warum das so ist. Erhöhte Plasmaspiegel weisen auf einen pharmakokinetischen Mechanismus hin (evtl. eine veränderte Bindung an α1-saures Glykoprotein, das bei Niereninsuffizienz verstärkt exprimiert wird), Erhöhte Toxizität bei unverändertem Plasmaspiegel auf einen pharmakodynamischen, also veränderte Sensitivität.

Die Autorinnen und Autoren einer kürzlich erschienenen Übersichtsarbeit haben sich die Mühe gemacht, die Dosierungsvorschriften von mehr als 150 onkologischen Wirkstoffen und Studiendaten dazu aus der Literatur durchzugehen und die an Eliminationsstörungen anzupassenden in drei Gruppen einzuteilen: a) solche, die bei eingeschränkter Nierenfunktion niedriger dosiert werden müssen, solche, die an b) eine mild bis moderat und solche, die an c) eine stark eingeschränkte Leberfunktion anzupassen sind.

Für Zytostatika-herstellende Apotheken ist die gesamte Übersicht wichtig, für andere Apotheken vorrangig die Spalte mit den oral verfügbaren Wirkstoffen.

Quelle

Krens SD et al.: Dose recommendations for anticancer drugs in patients with
renal or hepatic impairment. Lancet Oncol 2019; 20: e200–07

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Veranstaltungshinweis:

Falls Sie mehr über angewandte pharmakokinetische Zusammenhänge erfahren möchten: melden Sie sich für unser Seminar an, das am 03. Oktober 2019 startet!

Info-Veranstaltung zum Masterstudium in Münster

Sie haben unsere Info-Abende zum Masterstudiengang Clinical Pharmacy Practice in Hamburg und München verpasst? Kein Problem – kommen Sie doch einfach am 9. Januar 2019 nach Münster.

Dann werden die Studienkoordinatorin der RGU, Ina Donat, und ich Ihnen von 14:30 Uhr bis 17:00 Ablauf, Inhalte und Aufgabenformate im Masterstudiengang vorstellen.

Wer ab Januar mit den Campus-Pharmazie-Veranstaltungen beginnt, hat die Möglichkeit, im Herbst 2019 die zweite Stufe an der RGU zu beginnen und das Studium Anfang 2021 abzuschließen. Achtung: Es geht bereits sehr früh im Jahr los: mit dem Seminar „Arzneimitteltherapie für Patienten besonderer Altersgruppen“ am 10. Januar 2019. Anmeldungen nehmen wir jederzeit gerne an.

Vielleicht werfen Sie auch einen Blick in unseren Veranstaltungskalender und überlegen schon einmal, welche Seminare für Sie am besten passen – inhaltlich und zeitlich. Zur Anrechnung im Masterstudium brauchen Sie drei Seminare:

Hinzu kommen zwei Fallworkshops und eine Hospitation. Aber das erzählen wir auch alles am 9. Januar, 14:30 Uhr bis 17:00 Uhr in Münster in der Bismarckallee 25. Ihre Anmeldung wird zwecks Planung erbeten über die Apothekerkammer Westfalen-Lippe.

Ich freue mich, Sie dort begrüßen zu können.

Mit herzlichem Gruß

Dorothee Dartsch

Bildnachweis: © CaP Campus Pharmazie GmbH

Tipps zur Selbstmedikation bei Niereninsuffizienz

Selbstmedikation bei Niereninsuffizienz

arznei #89Sind apothekenpflichtige Präparate sicher bei Patienten mit Niereninsuffizienz? Bei welchen muss die Dosis reduziert werden?

Gerade für die nichtsteroidalen Schmerzmittel (NSAIDs) ist beispielsweise bekannt, dass sie die Hämodynamik der Glomeruli in der Niere negativ beeinflussen, weil Prostaglandine die Vasodilatation der afferenten Arteriole bewirken. Bei durch NSAIDs unterdrückter Prostaglandinsynthese ist dieses Gefäß eng gestellt und transportiert weniger Blut in den Glomerulus. Patienten mit Niereninsuffizienz sollten NSAIDs meiden und statt dessen Paracetamol verwenden (sofern es keine Kontraindikationen dafür gibt).

Die „Nierenagentur“ der kanadischen Provinz British Columbia (BC Provincial Renal Agency) hat eine Liste von Empfehlungen zusammengestellt, welche apothekenpflichtigen Arzneimittel in verschiedenen typischen Selbstmedikations-Indikationen sicher sind bzw. vermieden werden sollten, und bei welchen Wirkstoffen die Dosis reduziert werden sollte.

Auch ohne die Kenntnis von Serumkreatinin-Werten oder der glomerulären Filtrationsrate können Risikopatienten an Medikationsdaten identifiziert werden, die auf Krankheiten mit erhöhtem Risiko für Nierenschädigung hinweisen (Antihypertensiva, Antidiabetika) oder auch direkt zur Therapie bei eingeschränkter Nierenfunktion eingesetzt werden (Kombinationen von Diuretika bzw. hochdosierte Schleifendiuretika, Kalium- und Phosphatbinder, Calcitriol, Erythropoietin). Bei diesen Patienten muss auch die Selbstmedikation kritisch überprüft werden.

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Opioide bei Niereninsuffizienz

 Opioide bei Niereninsuffizienz

Grunge Stempel rot BREAKING NEWS…und andere hilfreiche Bewertungen zu Wirkstoffen und therapeutischen Strategien findet man auf den Seiten von UK Medicines Information.

Genauer gesagt: in der Rubrik Medicines Q&As. Die neusten Informationen sind direkt auf der Startseite zugänglich, für die älteren Bewertungen gehe man direkt auf die Seite dieser Rubrik.

Dort kann man den NICE Evidence Search-Link anwählen oder sich eine Excel-Tabelle namens Medicines Q&As on NICE Evidence Search öffnen, in der alle Bewertungen verzeichnet sind.

Zurück zu den Opioiden und der Niereninsuffizienz:

Eine eingeschränkte Nierenfunktion kann die Clearance sowohl der Wirkstoffe als auch der Metaboliten herabsetzen und via Kumulation zur Ausprägung dosisabhängiger unerwünschter Wirkungen führen.

Gemäß UKmi sollten Codien, Dihydrocodein und Pethidin bei Niereninsuffizienz nicht eingesetzt werden. Mit Vorsicht und unter Anpassung des Dosierungsschemas können Tramadol, Diamorphin, Morphin, Hydromorphon, Methadon und Oxycodon verwendet werden. Die Anwendung von Fentanyl, Alfentanil und Buprenorphin erscheint sicher, da Fentanyl und Alfentanil zu inaktiven Metaboliten verstoffwechselt werden und Buprenorphin hauptsächlich einer biliären Exkretion unterliegt.

Nicht überall existieren gute klinische Daten, so dass diese Empfehlungen auf Überlegungen zur Pharmakokinetik der Substanzen beruhen. Eine engmaschige Beobachtung, um unerwünschte Wirkungen frühzeitig zu erkennen, ist erforderlich.

Quelle:

Which opioids can be used in renal impairment? Q&A 402.2, 30. September 2014

Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion (DANI)

Hilfreiche Internetseiten für DANI

Was wissen Sie über die Nierenfunktion?DANI steht im Allgemeinen für die Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion.

Sie ist wichtig, damit Patienten mit Nierenerkrankungen, die renal eliminierte Arzneimittel einnehmen, weder über-, noch aus Vorsicht unterdosiert werden.

Hilfreiche Internetseiten (ohne Gewähr auf Vollständigkeit und Richtigkeit der Inhalte) sind z.B.

Selbst wenn in der Praxis außerhalb der Kliniken die Laborparameter der Patienten schwer zugänglich sind, lohnt es sich zu wissen, wann eine DANI wichtig wäre, um gezielt nachfragen zu können, ob bei dem betreffenden Patienten in letzter Zeit mal die Nierenfunktion überprüft wurde. Diese einfache Frage wäre bereits ein Beitrag zur AMTS.

Diabetische Nephropathie: Dosierung renal eliminierter Antidiabetika

Diabetische Nephropathie und renal eliminierte Antidiabetika: die richtige Dosis finden

Etwa ein Drittel aller Diabetiker entwickelt eine diabetische Nephropathie. Diabetes ist auch die häufigste Ursache dafür, dass ein Mensch dialysepflichtig wird.

Die Abnahme der Nierenfunktion ist ein langsamer, kontinuierlicher Prozess, der eine ebenso kontinuierliche Anpassung der antidiabetischen Therapie erfordert. Angegeben wird die Nierenfunktion entweder als Kreatininclearance oder als glomeruläre Fitrationsrate (GFR), je nach verwendeter Bestimmungsmethode.

Bei nierengesunden Menschen beträgt die GFR um 120ml/min. Von einer Nierenerkrankung ist auszugehen, wenn Albumin oder andere Proteine im Harn nachweisbar sind und/oder die GFR unter 90ml/min sinkt.

Schema des BlutkreislaufsDie korrekte Dosis von Arzneimitteln für Patienten mit Niereninsuffizienz hängt zum einen von der aktuellen GFR und zum anderen davon ab, zu welchem Anteil der Wirkstoff über die Niere eliminiert wird. Es gilt also, die Pharmakokinetik der Antidiabetika zu kennen.

Pharmakokinetik von Metformin und Glibenclamid

Metformin: renal eliminierter Anteil >99%, Mechanismus: tubuläre Sekretion über den Organischen Kationen-Transporter (OCT1) sowie Multidrug and Toxin Extrusion Protein (MATE) 1 und 2. Halbwertszeit: korreliert eng mit der GFR und verlängert sich bei Niereninsuffizienz von 1,5 auf 5h. Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz erforderlich.

Fazit: Neben der Niereninsuffizienz können OCT- und MATE-Polymorphismen eine Metformin-Kumulation und ein erhöhtes Risiko für die gefürchtete Laktatazidose bewirken. Eine Studie (zitiert in [2]) zeigte jedoch, dass Metforminspiegel und Laktatwerte bei a) Patienten mit einer GFR > 60ml/min, die 1700mg/d Metformin einnahmen und b) Patienten mit einer GFR zwischen 30 und 60ml/min, die 750mg/d einnahmen, vergleichbar waren. Weitere Studien zeigten, dass Metformin entgegen der Kontraindikation auch bei GFR-Werten unter 60ml/min angewandt werden kann, wenn die Dosis angepasst und die Nierenfunktion regelmäßig überprüft wird.

Glibenclamid: Die Muttersubstanz wird vollständig unabhängig von der Niere eliminiert, jedoch sind zwei aktive Metaboliten nierenpflichtig, so dass ihre Clearance (und damit auch das Hypoglykämierisiko) mit der Nierenfunktion korreliert. Manche Studien (zitiert in [2]) belegen, dass Niereninsuffizienz ein Risikofaktor für Hypoglykämien unter Glibenclamid sei. Weitere Risikofaktoren könnten mangelnde Ernährung, vorangegangene Hypoglykämien und lange Krankheitsdauer sein.
 Glibenclamid ist (ebenso wie Glimepirid) nicht bei Niereninsuffizienz per se, sondern bei einer GFR <30ml/min kontraindiziert, sicherere Sulfonylharnstoffe sind für diesen Fall verfügbar: Glipizid, Gliclazid, Gliquidon (keine aktiven Metaboliten).

Andere orale Antidiabetika

Weitere, mit einer Niereninsuffizienz kompatible Antidiabetika sind Repaglinid sowie DPP-4-Hemmer nach Dosisanpassung an die Nierenfunktion (nach Markteinführung von Linagliptin wird auch ein nicht renal eliminierter DPP-4-Hemmer zur Verfügung stehen).

Pioglitazon kann aus Sicht der Pharmakokinetik gut bei Niereninsuffizienz eingesetzt wreden. Jedoch muss aus dynamischer Sicht darauf geachtet werden, dass eine durch die Niereninsuffizienz evtl. bestehende Tendenz zu Wassereinlagerung und reduzierter Knochendichte durch das Pioglitazon nicht noch verstärkt wird.

Dapagliflozin kumuliert bei Niereninsuffizienz (GFR<60ml/min), wirkt aber trotzdem schwächer, da es seinen Wirkort im renalen Tubulus nicht mehr erreicht. Bei GFR-Werten unter 60ml/min sollte es daher nicht eingesetzt werden.

Bei den GLP-1-Rezeptor-Antagonisten Exenatid und Liraglutid ist wiederum nicht die Kinetik das Problem, sondern die Dynamik: Diese Wirkstoffe führen häufig zu Diarrhoe und Erbrechen, die in seltenen Fällen eine Dehydratation und eine akute Niereninsuffizienz nach sich ziehen können. Bei ohnehin chronisch eingeschränkter Nierenfunktion ist diese Nebenwirkung noch gravierender als bei normaler.

Insulin

Insulin wird in der Niere durch enzymatischen Abbau in und an Tubuluszellen eliminiert. Dabei gelangt ein Teil des Insulins per Filtration und ein Teil direkt aus dem Blut an den Ort des Abbaus. Eine abnehmende Nierenfunktion kann bis zu GFR-Werten um 20ml/min kompensiert werden, danach muss die Insulingabe reduziert werden, damit keine Hypoglykämien auftreten. Dies ist unabhängig davon, ob es sich um einen mit Insulin behandelten Typ 1- oder Typ 2-Diabetes handelt.

Über die Kinetik modifzierter Insuline bei Niereninsuffizienz ist wenig bekannt. Die Elimination von Insulin lispro und aspart scheint unabhängig von der Nierenfunktion zu sein.

Die pharmakokinetischen Daten wurden den folgenden Quellen entnommen:

[1] Abt. Klinische Pharmakologie & Pharmakoepidemiologie, Universitätsklinikum Heidelberg: www.dosing.de

[2] AJ Scheen: Pharmacokinetic considerations for the treatment of diabetes in patients with chronic kidney disease. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2013 May;9(5):529-50

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