Leitlinie: Arzneimittelbedingte Leberschädigung

Hepatotoxizität ist als Typ B-Nebenwirkung pro Arzneimittel sehr selten – aber es gibt viele Arzneimittel, Phytopharmaka und Nahrungsergänzungsmittel mit hepatotoxischen Potenzial. Würde man alles vom Markt nehmen, was hepatotoxisch ist, bliebe kaum etwas übrig. Apotheker und Ärzte brauchen daher Kriterien zur Vermeidung, zur Erkennung und zum Management der Hepatotoxizität. Diese Kriterien finden sich in der neuen Leitlinie zur Bewertung und zum Umgang mit unerwünschten Arzneimittelwirkungen auf die Leber (drug-induced liver injury, DILI) der European Association for the Study of the Liver (EASL).

Intrinsische versus idiosynkratische Mechanismen

Von einer idiosynkratisch en Reaktion spricht man, wenn diese nur bei prädisponierten Menschen auftritt, dann allerdings schon bei bestimmungsgemäßer Anwendung. Darum ist sie unvorhersehbar. Eine intrinsische Reaktion ist dosisabhängig und tritt erst bei sehr hoher oder sogar Überdosierung auf, dies aber bei jedem exponierten Menschen.

Bekannte Beispiele für intrinsisch hepatotoxische Wirkstoffe sind Amiodaron, anabole Steroide, Ciclosporin, Valproat, HAART-Wirkstoffe, Heparine und Paracetamol. Häufig eingesetzte idiosynkratisch hepatotoxische Wirkstoffe sind zum Beispiel Allopurinol, Amoxicillin (v.a. mit Clavulansäure), Diclofenac, Ibuprofen, Lisinopril oder Sulfonamide. Amiodaron und Statine können sowohl intrinsische als auch idiosynkratische lebertoxische Reaktionen hervorrufen.

Die meisten intrinsisch hepatotoxischen Wirkstoffe sind lipophil und werden hepatisch eliminiert. Aber nicht jeder Wirkstoff, der über die Leber verstoffwechselt wird, ist automatisch hepatotoxisch – eine häufig anzutreffende Fehlannahme! Voraussetzung für intrinsische Hepatotoxizität ist, dass bei der Metabolisierung ein reaktiver Metabolit entsteht, der in klinisch relevantem Ausmaß direkt vor Ort mit Leberproteinen reagiert, lokal oxidativen Stress verursacht oder Signalwege stimuliert, die Hepatozyten in den Zelltod befördern. Manche Menschen neigen zu einer HLA-gebundenen adaptiven Immunantwort auf sub-klinische Veränderungen in der Leber. Bei ihnen können die o.g. Wirkstoffe idiosynkratisch hepatotoxisch wirken.

Ursachensuche im Pflanzenreich

Einen hohen Anteil an den Fällen von intrinsischer Hepatotoxizität haben pflanzliche Arzneimittel und Nahrungsergänzungsmittel. Besonders Pyrrolizidinalkaloide, die in mehr als 6.000 Pflanzenarten vorkommen, sind problematisch. Die Leitlinie empfiehlt daher, bei Patienten mit Verdacht auf arzneimittelbedingte Leberschädigung auch nach pflanzlichen Arzneimittel inkl. TCM und nach Nahrungsergänzungsmitteln zu suchen.

Laborparameter und ihre Bewertung

Alanin-Aminotransferase (ALT), Alkalische Phosphatase (AP) und Bilirubin sind wichtige Laborparameter zur Erkennung der Hepatotoxizität, wenn sie eines der drei folgenden Kriterien erfüllen:

  • ALT erreicht oder überschreitet das Fünffache des oberen Referenzwertes (Upper Limit of Normal, ULN),
  • AP erreicht oder überschreitet 2 x ULN, v.a. wenn der AP-Anstieg nicht durch knochenbedingte Prozesse zu erklären ist oder zugleich die Gammaglutamyltransferase (GGT) erhöht ist, ODER
  • ALT erreicht oder überschreitet 3 x ULN und Gesamtbilirubin 2 x ULN

Für Patienten, deren Leberwerte ohne pathologische Bedeutung von sich aus erhöht sind (z.B. Bilirubin beim Gilbert-Syndrom) werden statt der ULN die individuellen Basiswerte verwendet.

Wenn ein als potenziell hepatotoxisch bekanntes Arzneimittel angesetzt werden soll, ist es ratsam, zuvor die o.g. Parameter als Basiswerte zu bestimmen. Zu Beginn der Therapie (in den ersten 8-12 Wochen) sollten die Werte ebenfalls ca. im 2-Wochenabstand gemessen werden. Danach können Messungen seltener erfolgen, wenn keine der folgenden Veränderungen erkennbar waren.

Hepatotoxizität Grad 1
ALT ≤3 x ULN
AST ≤3 x ULN
Bili ≤1,5 x ULN
AP ≤2,5 x ULN
Adaptive Phase mit guter Chance, sich im Verlauf zu normalisieren; unkritisch, sofern ein immunologisches bzw. allergisches Geschehen mit hoher Wahrscheinlichkeit ausgeschlossen werden kann. Therapie mit engmaschigem Follow-up fortsetzen
Grad 2
ALT 3–5 x ULN
AST 3–5 x ULN
Bili 1,5–3,0 x ULN
AP 2.5–5,0 x ULN
Vermuteten Auslöser / Therapie pausieren, ALT, AST, Bilirubin, AP, INR und Albumin 2x wöchentlich monitorieren. Bei Normalisierung innerhalb von 2 Wochen kann die Therapie fortgesetzt werden, bestehen die Veränderungen länger, nicht.
Grad 3 oder 4
Grad 3
ALT 5–20 x ULN
AST 5–20 x ULN
Bili 3–10 x ULN
AP 5–20 x ULN
Grad 4
ALT >20 x ULN
AST >20 x ULN
Bili>10 x ULN
AP >20 x ULN
Vermuteten Auslöser und alle potenziell hepatotoxischen Therapien absetzen bis die Hepatotoxizität vollständig abgeklungen ist. ALT, AST, Bilirubin, AP, INR und Albumin täglich monitorieren. Patienten mit Bilirubin ≥ 2,5 mg/dl und/oder INR ≥1,5 sollten wegen des Risiko eines bevorstehenden Leberversagens ins Krankenhaus eingewiesen werden. Abgesetzte Wirkstoffe einzeln und unter Monitoring wieder starten, den vermuteten Auslöser nach Möglichkeit dauerhaft vermeiden, da eine zweite solche Episode oft eine schlechtere Prognose hat.

Welcher Wirkstoff als Auslöser verdächtigt werden sollte, hängt einerseits vom zeitlichen Zusammenhang ab, andererseits von der Art der Leberschädigung, die durch zusätzliche Diagnostik charakterisiert wird, und dem Mechanismus der fraglichen Wirkstoffe. Beides wird in der Leitlinie detailliert dargestellt. Das dritte Kriterium ist die An- oder Abwesenheit alternativer Auslöser für die beobachteten Veränderungen wie z.B. das Vorliegen einer Hepatitis.

Ist die Leberschädigung irreversibel, entsteht daraus eine Eliminationsstörung für Wirkstoffe mit hoher hepatischer Clearance. Wenn Sie mehr über diese Thema wissen möchten, sind Sie uns herzlich willkommen im Online-Seminar „Arzneimitteltherapie für Patienten mit Eliminationsstörungen“ (nächster Lauf 16.04.-13.05.). Dann geht es außerdem um die Niereninsuffizienz.

Quelle

EASL Clinical Practice Guidelines 2019: Drug-induced liver injury. Journal of Hepatology 2019; 70:1222–1261

Bildnachweis: © ufotopixl10 / Adobe Stock

Risikofaktoren für QTc-Zeit-Verlängerung und Torsaden

Wer sich mit Arzneimittelinteraktionen und speziell mit Interaktionen beschäftigt, die die QTc-Zeit verlängern, weiß, wie schwierig es ist, die klinische Relevanz einzuschätzen. In den Interaktionsdatenbanken der Apotheken taucht die Warnung vor einer QTc-Verlängerung mit großer Regelmäßigkeit auf und stellt die Apothekerin bzw. den Apotheker vor die Frage, wie darauf zu reagieren ist.

Für die klinische Relevanz, also die Wahrscheinlichkeit, dass die Interaktion sich tatsächlich bemerkbar macht, spielt die An- oder Abwesenheit von Risikofaktoren eine wichtige Rolle.

Diese Risikofaktoren finden sich nun in einer Liste auf der frei zugänglichen Website www.QTFactors.org, einem Zweig der Seite www.crediblemeds.org, auf der QTc-verlängernde Wirkstoffe ihrem Risiko nach eingestuft werden. Beide Seiten unterscheiden zwischen einer „nur“ QTc-verlängernden und einer nachweislich Torsaden-auslösenden Wirkung. Da beide nur schlecht korreliert sind, ist auch die Unterscheidung eine wichtige Hilfe bei der Beurteilung der Relevanz.

Mehr zum Thema QTc-Verlängerung: https://www.campus-pharmazie.de/qt-interaktion-relevant/

Bildnachweis: © iktash2 / Fotolia

5-FU und HIV-Therapeutika: QT-Risiko neu eingestuft

An dieser Stelle haben wir schon des öfteren über QT-verlängernde Arzneimittel berichtet (s.u.). Eine hilfreiche Internetseite zu diesem Thema bietet Credible Meds, ursprünglich eine universitäre Ausgründung in den USA.

Sie teilt QT-verlängernde Wirkstoffe in verschiedene Risikokategorien ein, je nachdem, ob sie auch ein erhöhtes Risiko für Torsade de Pointes-Arrhythmien (TdP) mit sich bringen:

  1. Wirkstoffe mit bekanntem Risiko für TdP (d.h. Wirkstoffe, die nicht nur das QT-Intervall verlängern, sondern auch klar belegt bereits bei bestimmungsgemäßem Gebrauch zu TdP führen)
  2. Wirkstoffe mit möglichem Risiko für TdP (d.h. Wirkstoff, die das QT-Intervall verlängern, für die aber bei bestimmungsgemäßem Gebruach bislang keine TdP berichtet wurden)
  3. Wirkstoffe mit bedingtem Risiko für TdP (also Wirkstoffe, die unter bestimmten Bedingungen zu TdP führen, z.B. bei Hypokaliämie oder bei Vorliegen von Interaktionen)

Und sie enthält eine Liste der Wirkstoffe, die bei Patienten mit angeborenem Long QT-Syndrom zu vermeiden sind. Das sind alle Wirkstoffe der drei o.g. Kategorien sowie einige, die das QT-Intervall nicht verlängern, aber aus anderen Gründen bei diesen Patienten vermieden werden sollen.

Aktuelle Neueinstellungen betreffen:

  • Primaquin (Therapie der Malaria)
  • Fluorouracil (Krebstherapie)
  • Lopinavir/Ritonavir in Kombination (Antivirale Therapie)

Da diese Wirkstoffe bei eimpfohlener Dosierung das QT-Intervall verlängern, wurden sie in die Kategorie 2 (mögliches Risiko) eingestuft. Dagegen wurde

  • Ritonavir als Monotherapie

aus der Kategorie 3 (bedingtes Risiko) herausgenommen, weil es allein offenbar keine TdP auslöst.

Frühere Berichte zur QT-Verlängerung in unserem Blog:

Das Risiko allein aufgrund der in der Apotheke vorliegenden Medikationsdaten sicher zu beurteilen, ist fast nicht möglich, auch wenn die kompetente Einschätzung der Relevanz der Interaktion* und die o.g. Einstufungen unterscheiden helfen, ob ein Wirkstoff „nur“ die QT-Zeit verlängert oder auch nachweislich zu TdP führen kann. Idealerweise arbeiten Arzt und Apotheker hier im direkten Kontakt zusammen, damit weder der Patient noch dessen Vertrauensverhältnis zu beiden Heilberuflern beeinträchtigt wird.

* Hierbei unterstützt Sie unser Seminar „Arzneimittelinteraktionen„.

Bildnachweis: © iktash2 / Fotolia

Wechselwirkungen mit Kaliumbindern

Patienten mit Niereninsuffizienz erhalten nicht selten Kaliumbinder, weil sie nicht genug Kalium ausscheiden. Das darin enthaltene Natrium-Polystyrolsulfonat bindet nicht nur Kaliumionen, sondern, wie die FDA gerade mitgeteilt hat, auch etliche häufig verordnete Wirkstoffe. In der Folge sinkt deren Bioverfügbarkeit, und die Wirkung nimmt ab.

Diese Fertigarzneimittel enthalten aktuell lt. MMI Pharmindex Plus Natrium-Polystyrolsulfonat als Wirkstoff:

  • Anti-Kalium Na Granulat
  • CPS-Pulber
  • Elutit®-Granulate und -Pulver
  • Resonium® A
  • Sorbisterit®

Die FDA empfiehlt, zwischen Kaliumbindern und allen anderen oral eingenommenen Arzneimitteln drei Stunden Einnahmeabstand einzuhalten, bei Patienten mit Gastroparese oder anderen Magenentleerungsstörungen sechs Stunden.

Quelle

FDA Drug Safety Communication, 6.9.17

Bild: A. Hartung / Fotolia

Kurzinformationen für Patienten – in sieben Sprachen

Die Bundesärztekammer und die Kassenärztliche Bundesvereinigung bieten Kurzinformationen für Patienten zu verschiedenen Themen, darunter auch Arzneimittel und Impfungen, zum Herunterladen an. Sie können auch für die Beratung in der Apotheke nützlich sein.

Hier finden sich z.B. Hinweise zu Antibiotika, AMTS, Multimedikation und Opioidtherapie.

Neben den deutschen Fassungen gibt es auch jeweils englische, französische, spanische, arabische, türkische und russische Handblätter.

Bild: © fotomek / fotolia.com