Pharmakodynamische Interaktionen mit Antidiabetika

Im Beitrag Deprescribing von Antidiabetika ging es um die Anpassung einer antidiabetischen Therapie an die veränderten Gegebenheiten im Alter. Dabei kamen auch pharmakodynamische Interaktionen mit Antidiabetika zur Sprache, die hier noch einmal genauer beleuchtet werden sollen.

Pharmakodynamische Interaktionen steigern oder reduzieren die Wirkung eines Arzneimittels, ohne dabei dessen Plasmaspiegel zu verändern. Was sich verändert, ist statt dessen die Empfindlichkeit des Organismus für diese Wirkung. Also muss die Dosis des betreffenden Arzneimittels so angepasst werden, dass sie der veränderten Empfindlichkeit Rechnung trägt.

Gleiches gilt – und das wird bei der Verordnung gern vergessen – wenn ein interagierendes Arzneimittel abgesetzt wird. Da die Empfindlichkeit des System sich dann in die entgegengesetzte Richtung verschiebt, ist eine erneute Dosisanpassung, diesmal in die andere Richtung, nötig.

Pharmakodynamische Interaktionen mit Antidiabetika entstehen dadurch, dass Wirkstoffe anderer Indikationen eine den Blutzucker erhöhende oder senkende Wirkung (in diesem Fall Nebenwirkung) haben. Wenn Sie sich nun fragen, welche Wirkstoffe das sind, ist die Internetseite SIDER eine gute Hilfe, denn in dieser steitg wachsenden Datenbank des EMBL in Heidelberg [1] können Sie eine Nebenwirkung eingeben und erhalten eine Liste von Wirkstoffen, die nach aktueller Datenlage diese Nebenwirkung hervorrufen können.

Für „Glucose increased“ erhalten wir diese Liste:

  • Cancidas (Caspofungin)
  • Triptorelin
  • Zyprexa (Olanzapin)
  • (Cefditoren – in D aktuell nicht auf dem Markt)
  • Ertapenem: 1.2% – 2%
  • Everolimus: 1% – 57%
  • Febuxostat
  • Indinavir: 0% – 0.9%
  • Leuprorelinacetat
  • Mitoxantron 5% – 10%
  • Olanzapine
  • Pantoprazol
  • Pazopanib: 0% – 45%
  • Ponatinib: 0% – 58%
  • Propafenon: postmarketing
  • Quetiapin
  • Sunitinib: 1% – 2%
  • Temsirolimus
  • Vandetanib

Wo die Häufigkeit bekannt ist, mit der Glucose-erhöhende Nebenwirkung eintritt, sind Prozentangaben vorhanden.

SIDER ist, wie gesagt, eine gute, aber leider noch keine vollkommene Hilfe: Das Fehlen eines Wirkstoffs in der Liste garantiert nicht, dass dieser in Bezug auf die fragliche Nebenwirkung sicher ist. So sind auch Thiazide, manche Betablocker, manche Statine, Fluorchinolone, Proteasehemmer, nulleosidische Reverse Transkriptase-Inhibitoren, Phenytoin, Valproat, Betamimetika, Theophyllin, Steroide und Estrogene zu den Wirkstoffen mit Glucose-steigernder Nebenwirkung zu rechnen [2]. In der Regel ist die Wirkung dosisabhängig, und bei manchen dieser Wirkstoffe tritt die Nebenwirkung auf die Serumglucose erst bei hoher Dosis ein [2].

Wird einer dieser Wirkstoffe zusätzlich zu einer antidiabetischen Therapie angesetzt, kann es nötig sein, die Dosis des Antidiabetikums zu erhöhen, um den steigenden Glucosewerten zu begegnen. Wird ein solcher Wirkstoff wieder abgesetzt, muss das Antidiabetikum u.U. niedriger dosiert werden, damit es nicht zur Hypoglykämie kommt.

Für „Glucose decreased“ erhalten wir diese Liste:

  • Pazopanib: 0% – 17%
  • Ponatinib: 0% – 24%
  • Sunitinib: 2%
  • Vandetanib

Die oralen Onkologika können den Blutzucker offensichtlich in beide Richtungen verschieben. Zu den Glucose-senkenden Wirkstoffen sind außerdem ACE-Hemmer und Alphablocker zu rechnen [3]. Hier ist der Beginn der Therapie mit einer Abnahme der Serumglucose verbunden, so dass die Dosis von Antidiabetika u.U. verringert werden muss, damit es nicht zur Hypoglykämie kommt. Beim Absetzen dieser Wirkstoffe kann es zum Anstieg der Serumglucose kommen, so dass die antidiabetische Therapie evtl. intensiviert werden muss.

Quellen

[1] M Kuhn et al., The SIDER database of drugs and side effects. Nucleic Acids Res. 2016; 44(D1):D1075-9

[2] N Fathallah et al., Drug-Induced Hyperglycaemia and Diabetes. Drug Saf. 2015 Dec;38(12):1153-68

[3] JC Chan et al., Drug-induced disorders of glucose metabolism. Mechanisms and management. Drug Saf. 1996;15(2):135-57

Bildnachweis: © Pixel / Fotolia.com

Deprescribing von Antidiabetika

Deprescribing. Wie kann das in der Praxis aussehen? Dieser Frage haben wir uns auch in den Beiträgen Deprescribing von Benzodiazepinen und von Antipsychotika gewidmet. Die erwähnte kanadische Arbeitsgruppe hat noch einen weiteren Deprescribing-Leitfaden für die geriatrische Arzneimitteltherapie entwickelt:

Heute: Antidiabetika

Deprescribing von Antidiabetika? Das verwundert ja erstmal, denn Diabetes mellitus ist ja keine Erkrankung, die sich im Alter bessert. Es geht aber um die Risikoabwägung zwischen stringenter Blutzuckersenkung einerseits und Hypoglykämien andererseits. Im Alter nimmt der Nutzen niedriger Blutzuckerwerte ab, weil die meisten Folgeerkrankungen sich nur langsam entwickeln, das Risiko von Hypoglykämien aber zu, weil die physiologischen Warn- und Gegenregulationsmechanismen abgeschwächt sind. Im Resultat werden im Alter und in Abhängigkeit von Aspekten des geriatrischen Assessments höhere Blutzucker- und HbA1c-Werte akzeptiert [1], und folglich muss auch die Intensität einer antidiabetischen Therapie im Alter abnehmen. Also doch : Deprescribing.

Der kanadische Algorithmus stellt zuerst die Frage, ob der betreffende, über 65 Jahre alte  Patient eines oder mehrere der folgenden Kriterien erfüllt:

  • relevantes Risiko für Hypoglykämien (durch höheres Alter, niedrige glykämische Zielwerte, Co-Morbiditäten, Arzneimittelinteraktionen, in der Vergangenheit stattgehabte Hypoglykämien, verminderte Hypoglykämie-Wahrnehmung, Niereninsuffizienz, Therapie mit Sulfonylharnstoff oder Insulin)
  • unerwünschte Wirkungen des Antidiabetikums (existierend oder Risiko dafür)
  • zweifelhafter klinischer Nutzen (z.B. aufgrund von Frailty, Demenz, begrenzter weiterer Lebenerwartung)

Wenn keines dieser Kriterien gegeben ist, sollte die bestehende antidiabetische Therapie unverändert fortgesetzt werden.

Für Patienten, die mindestens eines der Kriterien erfüllen, soll zunächst ein individueller Zielwert für Blutzucker und HbA1c festgelegt werden, z.B. knapp unter 7% bei fitten Senioren mit einer weiteren Lebenserwartung von 10+ Jahren, 7-8%, ggf. bis 8,5% bei vulnerablen Senioren mit Einschränkungen in alltäglichen Funktionen (die Empfehlungen von Algorithmus und Leitlinie weichen im Detail voneinander ab). Am Lebensende dürfen die Werte so weit steigen, dass eine klinische Hyperglykämie gerade vermieden wird.

Anschließend sollen Risikofaktoren für Hypoglykämien erfasst werden: mangelnde Nahrungsaufnahme, Interaktionen, die die Wirkung von Sulfonylharnstoffen, Gliniden oder Insulin verstärken. Auch das Absetzen von Arzneimitteln, die den Blutzucker erhöhen (Chinolone, Betablocker, Thiazide, atypische Antipsychotika (v.a.Olanzapin und Clozapin),
Kortikosteroide, Calcineurininhibitoren (z.B. Ciclosprin, Sirolimus, Tacrolimus), Proteaseinhibitoren), kann zur Hypoglykämie führen, wenn die antidiabetische Therapie nicht angepasst wird.

Das Deprescribing selbst erfolgt dann in der Form von Dosisreduktionen oder Stopp der Antidiabetika mit Hypoglykämie-Risiko und / oder Umstellung auf ein Antidiabetikum mit geringerem Risiko (z.B. Glibenclamid zu Gliclazid oder Nicht-Sulfonylharnstoff; von NPH- oder Mischinsulin zu Detemir or Glargin, um nächtliche Hypoglykämie zu vermeiden). Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (und Vorsicht: streng genommen sind die Schätzgleichungen für die Nierenfunktion im Alter nicht mehr zuverlässig) und renal eliminierten Antidiabetika (Metformin, Sitagliptin) muss die Dosis angepasst werden.

Für 1-2 Wochen nach jeder Therapieänderung sollte täglich registriert werden, ob es Anzeichen für Hyperglykämie (übermäßiger Durst und Harndrang, Fatigue) oder Hypoglykämie gibt, und ggf. ob die unerwünschten Wirkungen nachlassen. Weitere Reduktion, aber auch die Rückkehr zu höheren Dosierungen, können nötig sein.

Quellen

[1] IDF Guideline „Managing older people with type 2 diabetes„, 2013

[2] Deprescribing.org: Antihyperglycemics Deprescribing Algorithm, September 2016

Bildnachweis: beermedia / Fotolia.com