Serotoninsyndrom

Serotoninsyndrom

Wie die Torsade de Pointes ist auch das Serotoninsyndrom sehr selten, aber gefährlich. Weit weniger selten taucht es in der Interaktionswarnung auf, weil serotonerge Wirkstoffe häufig verordnet werden.

Aktuell haben Apotheker des UK Medicines Information ein „Questions & Answers“ zum Serotoninsyndrom veröffentlich, dessen Inhalt hier in Auszügen wiedergegeben ist.

Das Serotoninsyndrom ist eine unerwünschte Wirkung (UAW) vom Typ A, es ist also dosisabhängig und setzt keine individualle Prädisposition voraus. Es setzt in der Regel binnen wenbiger Stunden nach Ansetzen oder Dosiserhöhung des Auslösers ein und klingt binnen 24h (letztlich abhängig von seiner Halbwertszeit) nach Absetzen ab. Zustände mit ähnlicher Symptomatik (daher leicht zu verwechseln) sind das maligne neuroleptische Syndrom, anticholinerge UAW und maligne Hyperthermie. Die Diagnose wird daher sowohl an der Symptomatik als auch an der Medikation festgemacht.

Enstehung

Mechanismen der gesteigerten Serotoninwirkung sind:

  • Steigerung der Serotoninsynthese
  • Inhibition des Serotoninabbaus
  • Steigerung der Serotoninfreisetzung
  • Inhibition der Serotoninwiederaufnahme
  • Aktivierung von Serotoninrezeptoren

Mechanismen der Auslösung eines Serotoninsyndroms sind:

  • Überdosierung eines serotonergen Wirkstoffs (z.B. durch unterbliebene Dosisanpassung an Organfunktionen oder individuelle Empfindlichkeit)
  • Interaktionen: a) pharmakodynamische bei Addition mehrerer serotonerger Wirkstoffe oder b) pharmakokinetische bei Kombination eines serotonergen Wirkstoffs mit z.B. einem Inhibitor seines Metabolisierungsweges.

Symptomatik

Charakteristisch ist eine Trias aus kognitiven bzw. Verhaltensveränderungen, neuromuskulären Symptomen und autonomer Hyperaktivität:

Kognitive bzw. Verhaltensveränderungen:

  • Agitiertheit
  • Angst
  • Desorientierung
  • Ruhelosigkeit
  • Aufregung

Neuromuskuläre Symptome:

  • Tremor
  • klonische Krämpfe (unwillkürliche, rhythmische Kontraktionen) von Muskeln oder Muskelgruppen
  • Hypererregbarkeit der Reflexe
  • Muskelsteifigkeit
  • Babinski-Reflex an beiden Füßen

Autonome Hyperaktivität:

  • Hypertonie
  • Tachykardie
  • Tachypnoe
  • Fieber
  • Mydriasis
  • Schwitzen
  • Trockene Schleimhäute
  • gerötete Haut
  • Schüttelfrost
  • Erbrechen
  • Diarrhoe
  • hyperaktive Darmtätigkeit
  • Arrhythmien

Sollte in der Apotheke ein Patient mit den folgenden Anzeichen auffallen, sollten Sie ihn direkt und ohne Umwege zum Arzt schicken bzw. den Notarzt rufen, falls der Zustand  kritisch erscheint:

Einnahme eines serotonergen Medikaments und mindestens eine der folgenden zusätzlichen Symptomkonstellationen:

  • spontane klonische Krämpfe
  • [durch Reize auslösbare Klonien oder klonische Augenbewegungen] und [Agitiertheit oder Schwitzen]
  • Tremor und Hyperreflexivität
  • Hypertonie und Fieber über 38°C und [durch Reize auslösbare Klonien oder klonische Augenbewegungen]

Diese Kombinationen entsprechen den ‚Hunter serotonin toxicity criteria‘, die als sensitiver als die Sternbach-Kriterien gelten.

Potenzielle medikamentöse Auslöser

Zu den wichtigen Auslösern gehören:

  • SSRI: Citalopram, Escitalopram, Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin
  • SNRI: Venlafaxin, Duloxetin
  • MAO-Hemmer: Tranylcypromin, Phenelzin, Moclobemid
  • Trizyklische Antidepressiva: Clomipramine, Imipramin, Amitriptylin, Doxepin, Nortriptylin, Trimipramin
  • Andere Antidepressiva: Lithium, Trazodon, L-Tryptophan (auch an Gehalt in Nahrungsmitteln denken), Mirtazapin, Dapoxetin, Vortioxetin
  • Opioide: Pethidin, Tramadol, Methadon, Fentanyl, Dextromethorphan, Pentazocin, Oxycodon, Tapentadol
  • Parkinson-Therapeutika: Selegilin, Rasagilin, Levodopa, Amantadin, Safinamid
  • Antiinfektiva: Linezolid
  • Tumortherapeutika: Procarbazin
  • Antikonvulsiva: Carbamazepin, Valproat
  • Antiemetika: Metoclopramid, Ondansetron, Granisetron
  • Antihistaminika: Chlorphenamin, Diphenhydramin
  • Migränetherapeutika: Triptane (See UKMi Q&A 48),  Dihydroergotamin
  • Mittel zur Raucherentwöhnung: Bupropion
  • Anxiolytika: Buspiron
  • Phytopharmaka: Johanniskraut
  • Diagnostika: Methylenblau

Therapie

Wichtigste Maßnahme ist das sofortige Ab- bzw Ersetzen serotonerger Wirkstoffe, daneben kommen supportive Maßnahmen zum Einsatz.

Quelle

McKie: What is serotonin syndrome and which medicines cause it?. UKMi Questions & Answers 219.4, 06.12.2016

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QT-Verlängerung

Protonenpumpenhemmer, Efavirenz und QT-Verlängerung

PPI können zu Elektrolytverschiebungen (Hyponatriämie, -magnesiämie, -calcämie, -kaliämie) führen, Häufigkeit lt. Fachinfo unbekannt. Damit kann ihre Einnahme zur Erhöhung des Risikos für QT-Verlängerung und Torsaden (TdP) beitragen.

Aus diesem Grund hat Credible Meds die Meldungen zu QT-Verlängerung und TdP unter PPI verfolgt und die Wirkstoffgruppe kürzlich auf die Liste „Risiko unter bestimmten Bedingungen“ (Conditional Risk) gesetzt.

Außerdem wurde Efavirenz auf die Liste der Wirkstoffe mit möglichem TdP-Risiko (possible risk of TdP) gesetzt, weil es klare Hinweise auf eine QT-verlängernde Wirkung, aber bislang noch keine Fälle von TdP unter Efavirenz bekannt geworden sind. Wirkstoffe  unter denen es zu TdP kam, werden auf der Liste „Known Risk of TdP“ geführt.

Auf unseren Seiten finden Sie hier weitere Berichte zur QT-Zeit-Verlängerung als unerwünschte Arzneimittelwirkung:

Interaktion mit QT-Zeit-Verlängerung: relevant?

Information zu QT-Zeit-verlängernden Wirkstoffen

 

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Interaktion mit QT-Zeit-Verlängerung: relevant?

Das Interaktionsprogramm blinkt rot und weist auf das Risiko einer QT-Verlängerung hin, aber der Arzt bleibt bei seiner Verordnung. Was ist davon zu halten?

Es gibt eine Vielzahl von QT-verlängernden Wirkstoffen (auch wenn diese Eigenschaft häufig dazu führt, dass Arzneimittel vom Markt genommen werden [1]), und sie werden häufig verordnet. Dass sich die QT-Zeit-Verlängerung klinisch als Torsade de Pointes manifestiert, ist glücklicherweise sehr selten. Aus dieser Diskrepanz mag die unterschiedliche Bewertung der Relevanz seitens der Apotheker und Ärzte resultieren.

Wenn sie aber auftritt, dann ohne zuverlässiges „Frühwarnsystem“ für einen plötzlichen Herztod. Synkopen, also plötzliche Ohnmachtsanfälle, und „Herzstolpern“ können auftreten, müssen aber nicht. Insofern ist es gerechtfertigt, zumindest in solchen Fällen beim Arzt nachzufragen, in denen weitere Risikofaktoren für die QT-Verlängerung bestehen. Im Gespräch sollte auf diese Risikofaktoren auch konkret hingewiesen werden.

Zu den patientenseitigen Risikofaktoren gehören [1,2]:

  • Alter >65,
  • weibliches Geschlecht,
  • Elektrolytstörungen (Hypokali-, calci- und -magnesiämie sowie Wirkstoffe, die solche Störungen verursachen),
  • strukturelle Herzerkrankungen, z.B. linksventrikuläre Hypertrophie,
  • genetisch bedingtes Long-QT-Syndrom,
  • Bradykardie,
  • Kokain-Abusus.

Auf der Arzneimittelseite sind besonders die Wirkstoffe zu nennen, die die QT-Zeit nachweislich erhöhen und ein hohes Risiko haben. Ist ein solcher Wirkstoff an der identifizierten Interaktion beteiligt, sollte auch ohne Kenntnis weiterer Risikofaktoren beim Verordner nachgefragt werden.

Diese Wirkstoffe werden auf der Website Credible Meds gelistet (kostenfrei, Registrierung erforderlich) und regelmäßig nach neuen Erkenntnissen aktualisiert. Aktuell sind 51 Wirkstoffe mit hohem Risiko dort aufgeführt, 38 davon sind auch bei uns auf dem Markt:

Amiodaron, Anagrelid, Arsentrioxid, Azithromycin, Chloroquin, Chlorpromazin, Cilostazol, Ciprofloxacin, Citalopram, Clarithromycin, Domperidon, Donepezil, Dronedaron, Droperidol, Erythromycin, Escitalopram, Flecainid, Fluconazol, Halofantrin, Haloperidol, Levofloxacin, Levomepromazin, Methadon, Moxifloxacin, Ondansetron, Oxaliplatin, Papaverin-HCl, Pentamidin, Pimozid, Procainamid, Propofol, Chinidin, Sevofluran, Sotalol, Sulpirid, Terfenadin, Thioridazin und Vandetanib.

Pharmazeutische Intervention

Die Nachfrage beim Verordner kann den Vorschlag umfassen, den kritischen Wirkstoff gegen einen weniger kritischen auszutauschen, die Dosis auf ein sicheres Maß zu begrenzen (s. Angaben zur dosisabhängigen QT-Verlängerung in manchen Fachinformationen, z.B. für Citalopram), Serumelektrolyte zu monitorieren oder ein Kontroll-EKG aufzunehmen. Für die beiden ersteren Vorschläge sollten konkrete Lösungen angeboten werden und auch der Hinweis auf vorliegende Risikofaktoren sollte Bestandteil jedes Gesprächs sein.

Der Patient sollte darauf hingewiesen werden, sich sofort in ärztliche Hände zu begeben, wenn er Veränderungen seines Herzschlages (Herzstolpern, starkes Klopfgefühl) oder Schwindel bemerkt oder wenn es zu kurzen Ohnmachtsanfällen kommt [3].

Kann der QT-Alarm ignoriert werden?

Eine Studie hat gezeigt, dass nur in einem Drittel der Fälle, in denen der QT-Interaktionsalarm bewusst übergangen wurde, ein Kontroll-EKG aufgezeichnet wird. Bei wiederum einem Drittel solcher Kontroll-EKGs wurde eine klinisch relevante QT-Verlängerung festgestellt [3], zwei Drittel der Patienten vertrugen die Kombination QT-verlängernder Wirkstoffe demnach problemlos. Auch dies ist sicher ein Grund dafür, nicht jede Kombination prinzipiell abzulehnen. Ein EKG ist dagegen angesichts der fehlenden Warnsignale der unerwünschten Wirkung zumindest bei kritischen Patienten wünschenswert.

 

Quellen:

[1] van Noord C et al.: Drug- and non-drug-associated QT interval prolongation. Br J Clin Pharmacol. 2010; 70(1): 16–23

[2] KE Trinkley et al.: QT interval prolongation and the risk of torsades de pointes: essentials for clinicians. Curr Med Res Opin. 2013; 29(12):1719-26

[3] H van der Sijs et al.: Clinically relevant QTc prolongation due to overridden drug–drug interaction alerts: a retrospective cohort study. Br J Clin Pharmacol. 2009; 67(3): 347–354

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Muskelschmerzen unter Statin – was tun?

Die AbkürzungNutzen und Risiko einer Statintherapie

Vor allem bei älteren Patienten mit kardiovaskulärem Risiko und erhöhtem Serum-Cholesterol müssen Nutzen und Risiken einer Statintherapie gegeneinander abgewogen werden:

Eine Statintherapie kann das relative Risiko für die Entstehung einer KHK abhängig von genetisch bedingten Grundrisiko um bis zu 50% senken, reduziert das relative Schlaganfallrisiko um 20-30% und das relative Herzinfarktrisiko um knapp 40% [1].

Wie häufig Muskelschmerzen unter Statinen auftreten, ist nicht genau bekannt. Während in klinischen Studien (in denen Risikopatienten meist von vornherein ausgeschlossen sind) kein signifikant erhöhtes Risiko festzustellen ist [2], liegt die Rate außerhalb von Studien vermutlich bei 10-30% [3]. Objektive muskuläre Schädigungen (z.B. die Erhöhung der Kreatinkinase – CK) oder gar Rhabdomyolyse sind aber zum Glück deutlich seltener.

Muskelbeschwerden – was gibt es da?

Myalgie: Muskelschmerzen, Schmerzempfindlichkeit, Muskelschwäche ohne CK-Erhöhung. Wird z.B. beschrieben als Schweregefühl, Muskelsteifheit, Krampfgefühl, Sehnenschmerzen, Muskelschwäche (Patienten erfahren z.B. Probleme beim Öffnen eines Schraubverschlusses, beim Fingerschnipsen, Aufstehen von einem Stuhl).

Myositis: Muskelschmerzen mit deutlicher CK-Erhöhung (Werte zwischen dem 5- und dem 20-fachen des oberen Referenzwertes, also ca. 750-3000 U/l).

Rhabdomyolyse: Muskelschmerzen mit CK-Erhöhung über dem 20-fachen des oberen Referenzwertes, Kreatininanstieg und Nierenversagen (braungefärbter Urin, Myoglobin im Urin).

Risikopatienten

Das Risiko für muskuläre Symptome unter Statinen ist erhöht, wenn / bei

  • die Statinclearance vermindert ist: pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen (v.a. über CYP3A4), pharmakodynamische Interaktionen (z.B. Fibrate), genetische Polymorphismen
  • bestimmte Co-Morbiditäten vorliegen: Muskelerkrankungen, Nieren- oder Leberinsuffizienz, Hypothyreose, Diabetes, geriatrische Vulnerabilität, akute Infektionen
  • fortgeschrittenem Alter (>80), weiblichem Geschlecht, geringem BMI, afrikanischer oder karibischer Abstammung

Bei Vorliegen dieser Risikofaktoren sollten vor Beginn der Statintherapie die Basiswerte für CK und ALT bestimmt werden, um ggf. später erhöhte Werte besser interpretieren zu können.

Statin und Muskelbeschwerden – kausaler Zusammenhang?

Für einen Kausalzusammenhang spricht es, wenn die vom Patienten beschriebenen Muskelschmerzen

  • generalisiert, proximal und symmetrisch in beiden Körperhälften auftreten, v.a. in den Beinen, und sich bei körperlicher Betätigung verstärken,
  • sich innerhalb von einer Woche nach Beginn oder Intensivierung der Statintherapie (oder Eintritt eines verstärkenden Faktors, z.B. Ansetzen interagierender Medikation) einstellen,
  • sich nach Absetzen des Statins schnell und innerhalb eines Monats zurückbilden und wenn
  • andere Ursachen nicht erkennbar sind.

Andere Ursachen können ungewohnt anstrengende körperliche Betätigung, Trauma, virale Erkrankungen, Alkoholexzess, andere Arzneimittel (z.B. Bisphosphonate, Diuretika, Krebstherapeutika) sein.

Diese Faktoren sollten im Beratungsgespräch in der Apotheke geklärt werden, um zu entscheiden, was zu tun ist.

Wann ist eine Intervention nötig?

In der Apotheke ist zu entscheiden, ob der Patient a) zur Überprüfung der Statintherapie oder b) aus anderen Gründen zum Arzt geschickt werden sollte oder c) beruhigt werden kann. Dies richtet sich nach den eben geschilderten Faktoren zur Beurteilung des Kausalzusammenhangs.

Die Statintherapie sollte umgehend gestoppt werden, wenn die Schmerzen stark sind, der CK-Wert das 5-fache des oberen Referenzwertes überschreitet, sich die Nierenfunktion verschlechtert bzw. der Harn dunkel gefärbt ist oder die Leberenzyme AST oder ALT bei zwei Messung das 3-fache des oberen Referenzwertes überschreiten.

Solange die Muskelbeschwerden für den Patienten tolerabel sind und der CK-Wert weniger als das 3-fache des oberen Referenzwertes beträgt, kann die Therapie fortgesetzt werden. Liegt der CK-Wert zwischen dem 3- und dem 5-fachen des oberen Referenzwertes, sollte nach wenigen Tagen (in denen der Patient ungewohnte körperliche Belastung vermeiden muss) erneut getestet werden.

Sind die Beschwerden nicht tolerabel oder liegt der CK-Wert dauerhaft über dem 3-fachen oberen Referenzwert, sollte das Statin gewechselt, die Dosis reduziert oder das Statin für 2 Monate pausiert und danach langsam wieder aufdosiert werden.

Statinintoleranz besteht erst dann, wenn die kleinste Dosis zweier verschiedener Statine zu Problemen geführt hat.

Quellen:

[1] JL Mega et al.: Genetic risk, coronary heart disease events, and the clinical benefit of statin therapy: an analysis of primary and secondary prevention trials. Lancet. 2015; 385(9984):2264-71. A Alpérovitch et al.: Primary prevention with lipid lowering drugs and long term risk of vascular events in older people: population based cohort study. BMJ. 2015; 350:h2335. G Savarese et al.: Benefits of statins in elderly subjects without established cardiovascular disease: a meta-analysis. J Am Coll Cardiol. 2013; 62(22):2090-9

[2] RB Iwere et al.: Myopathy in older people receiving statin therapy: a systematic review and meta-analysis. Br J Clin Pharmacol. 2015; 80(3):363-71

[3] A Farcas et al.: An insight into statin use and its association with muscular side effects in clinical practice. Rom J Intern Med. 2015; 53(2):153-60. ES Stroes et al.: Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapy-European Atherosclerosis Society Consensus Panel Statement on Assessment, Aetiology and Management. Eur Heart J. 2015; 36(17):1012-22

Zum Weiterlesen

GB (2013): The primary care management of myalgia in patients who are taking statins

NZ (2014): Investigating myalgia in patients taking statins