Antikoagulation bei Krebspatienten

Bei etwa 5-10% der Krebspatienten und Krebs-Überlebenden treten im Verlauf während oder auch nach der Therapie venöse Thromboembolien (VTE) auf. Gegenüber Menschen ohne Krebserkrankung ist das VTE-Risiko um den Faktor 4-7 erhöht. VTE sind bei Krebspatienten die zweithäufigste Todesursache, sie verschlechtern die Prognose und bedeuten erhebliche Kosten für das Gesundheitssystem. Da bei antikoagulierten Krebspatienten zugleich auch das Blutungsrisiko zwei- bis dreimal so hoch ist wie bei antikoagulierten Patienten ohne Krebs, ist die Therapie besonders schwierig [1].

Der Standard war bislang niedermolekulares Heparin, was wegen der 1-2 täglichen subkutanen Injektionen eine erhebliche Belastung für die Patienten darstellt. Vitamin K-Antagonisten sind ebenfalls eine Option, die Zeit im Bereich des Ziel-INR ist aber bei Krebspatienten noch geringer als bei Patienten ohne Krebs. Erfreulich ist daher, dass zunehmend Studien veröffentlicht werden, denen zufolge auch in dieser Patientengruppe direkte orale Antikoagulanzien (DOAK) eingesetzt werden können [2].

Herausforderungen

Noch ist keines der DOAK für die Primärpravention von VTE bei Krebspatienten zugelassen, meist finden sich Tumoren unter den absoluten (wenn der Tumor mit erhöhtem Blutungsrisiko einhergeht) oder relativen (wegen Datenmangel) Kontraindikationen. Insofern erfolgt der Einsatz momentan jedenfalls off-label. Die meisten Studien sind von Herstellern gesponsort, zahlreiche Fragen sind offen, z.B. nach Antidoten, falls es wirklich zu Blutungsereignissen kommt, nach geeigneten Monitoringparametern, die die Therapie steuern helfen, zur Wirksamkeit der oralen Therapie bei Übelkeit und Erbrechen, zur Vermeidung von Interaktionen mit der Krebstherapie. Dennoch bedeuten die Studien einen Fortschritt in Richtung einer einfacheren Therapie für Krebspatienten.

Die aktuelle Empfehlung der International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) [3] lautet:

  1. Bei der Therapieentscheidung den Patienten mit einbeziehen (auch wichtig wegen der off-label-Situation und des evtl. erhöhten Blutungsrisikos).
  2. DOAK für Krebspatienten mit einer akuten VTE-Diagnose, niedrigem Blutungsrisiko und wenn Interaktionen mit der restlichen Medikation vermieden werden können. Andernfalls LMWH.
  3. LMWH bei erhöhtem Blutungsrisiko vorzuziehen, insbesondere bei luminalen gastrointestinalen Tumoren mit intaktem Primarius, Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko durch Tumoren des Urogenitaltrakts, der Harnblase oder durch die Anlage einer perkutanen Nephrostomie sowie auch Patienten mit Läsionen der gastrointestinalen Mukosa, beispielsweise duodenale Ulzera, Gastritis, Ösophagitis, oder Colitis.

Quellen

[1] Dartsch, DC & Gieseler F: Der Krebspatient in der Apotheke – Zwischen  Venenthrombose und Blutung. Deutsche Apothekerzeitung 2017; 157(43): 42-51

[2] Al-Samkari H & Connors JM: The Role of Direct Oral Anticoagulants in Treatment
of Cancer-Associated Thrombosis. Cancers (Basel). 2018 Aug 15;10(8). pii: E271

[3] Khorana AA et al.: Role of direct oral anticoagulants in the treatment of
cancer-associated venous thromboembolism: guidance from
the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost. 2018 Sep;16(9):1891-1894

 

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Fallbeispiel „Herzglykosid“: Lösung

Hier ist die Auflösung des Fallbeispiels „Herzglykosid“:

Zunächst mal fallen die möglichen Interaktionen ins Auge: Der Acetyldigoxin-Spiegel wird p-Glykoprotein-vermittelt durch Verapamil, seine Wirksamkeit/Toxizität über Furosemid (via Hypokaliämie) und Pantoprazol (via Hypomagnesiämie) gesteigert. Die Hypokaliämie kann durch die mineralcorticoide Wirkung von Prednisolon weiter verstärkt werden.

Außerdem gibt es gegensätzliche Effekte auf das Phenprocoumon: Verapamil erhöht den Plasmaspiegel (via Cyp 1A2 und 3A4), Prednisolon senkt ihn (via Cyp 3A4), erhöht die Gerinnungsfähigkeit des Blutes und setzt die Gefäßstabilität herab. Der Nettoeffekt auf das Blutungs- und Thromboserisiko ist kaum abzuschätzen und auch nicht allein aus dem INR-Wert ableitbar.

Verapamil steigert darüber hinaus den Prednisolonspiegel (via Cyp 3A4 und p-Glykoprotein), und sein eigener Plasmaspiegel wird durch Prednisolon gesenkt (via Cyp 3A4) und durch Digoxin erhöht (via p-Glykoprotein).

Abgesehen von Interaktionen ist die Herzglykosiddosierung (Novodigal enthält 0,2mg Acetyldigoxin, Normdosis ist 1-1,5 Tbl. pro Tag) angesichts einer mutmaßlichen Niereninsuffizienz (erkennbar am Furosemid) vermutlich zu hoch. Zur Verbesserung der Compliance könnte ein retardiertes Verapamilpräparat eingesetzt werden, das statt dreimal nur zweimal täglich genommen werden muss.

In diesem Fall könnte man davon ausgehen, dass…

  1. der Arzt im Entlassungsbrief sicherlich über eventuell noch vorzunehmende Untersuchungen und „Feinjustierungen“ unterrichtet wurde.
  2. das Ganze minderdramatisch ist, weil ja nur Überwachung / Anpassung als Kategorie angegeben ist.
  3. die im Krankenhaus sicher schon alles korrekt überwacht und eingestellt haben.

In Wirklichkeit verstärken sich hier ja Wechselwirkungen zu einem insgesamt doch vielleicht sehr deutlichen Effekt auf den Blutspiegel und die Wirkung der Herzglykoside. Und dann auch noch mit einem verzögerten Effekt von Verapamil auf das Acetyldigoxin, der sich innerhalb von 2 Wochen noch entwickeln kann.

Der Arzt war über einen telefonischen Hinweis sehr dankbar, offensichtlich war er von Krankenhaus bis zu diesem Zeitpunkt noch nicht informiert worden.

Der Fall ist also komplizierter als er auf den ersten Blick aussieht.

von Carola Schmidt, Hannover – danke dafür!