Online-Tool für die quantitative Analyse von CYP-Interaktionen

Der „DDI Predictor“ ist ein in der akademischen Version kostenfreies Werkzeug, das quantitative Prognosen der Auswirkungen von Interaktionen über CYP-Enzyme und p-Glykoprotein sowie bei Polymorphismen der zugehörigen Gene und auch bei Leberzirrhose erlaubt. Auch für die Kopplung von Interaktionen mit Polymorphismen oder Zirrhose können Vorhersagen abgerufen werden.

Die Vorhersage basiert auf physiologiebasierten pharmakokinetischen (PBPK- )Modellen und kann auch für Kombinationen von Faktoren erfolgen, für die es noch keine Daten aus klinischen Studien gibt.

Ein Beispiel

Einer Brustkrebspatientin unter Tamoxifen wird Duloxetin 60mg/d neu verordnet. Tamoxifen ist ein Prodrug, das durch CYP 3A4 und 2D6 zum aktiven Metaboliten Endoxifen metabolisiert wird. Duloxetin ist ein moderater 2D6-Inhibitor. Vom starken 2D6-Inhibitor Paroxetin ist bekannt, dass er den Spiegel von Endoxifen um 65-75% senkt. Was heißt das für die aktuelle Verordnung?

Vom DDI Predictor erfahren wir, dass 2D6 einen Anteil von 75% des Tamoxifens metabolisiert. Duloxetin vermindert die 2D6-Aktivität um 79%. Das Verhältnis der Endoxifen-AUC ohne und mit Duloxetin wird mit 0,41 (41%), die 5. und 95. Perzentile mit 0,24 und 0,68 angegeben. Die bisher gut wirksame und verträgliche Tamoxifen-Dosis müsste also um den Faktor 1/0,41=2,4 erhöht werden.

Wie wirkt sich eine zusätzliche Leberzirrhose aus?

Falls die Patientin zudem eine Leberzirrhose aufweist, müssen zwei unterschiedliche Szenarien betrachtet werden:

Im o.g. Beispiel war für die zirrhotische Patientin eine passende Tamoxifendosis gefunden worden, bevor das Duloxetin hinzukommen sollte. Wenn die Zirrhose bereits fortgeschritten ist (Child-Pugh-Score C), ist die metabolische Kapazität inkl. der 2D6-Aktivität eingeschränkt, die Tamoxifendosis trägt dem bereits Rechnung, und eine Interaktion wirkt sich nicht mehr so stark aus. Dementsprechend ändert sich das Verhältnis der Endoxifen-AUC ohne und mit Duloxetin von 0,41 ohne Zirrhose auf 0,45 (CPS A), 0,61 (CPS B) und 0,82 (CPS C). Je höher der Schweregrad der Zirrhose, desto weniger ändert sich die AUC infolge der Interaktion. Die neue Tamoxifendosis für eine Patientin mit einem CPS C müsste bei Ansetzen des Duloxetins nur um den Faktor 1/0,82=1,2 erhöht werden.

Anders ist das, wenn die Patientin das Duloxetin bereits nimmt und Tamoxifen neu hinzu kommen soll. Das AUC-Verhältnis ändert sich dann von 0,41 ohne Zirrhose auf 0,3 (CPS A), 0,2 (CPS B) und 0,14 (CPS C). Die Tamoxifen-Initialdosis muss bei einer Patientin mit Zirrhose im Schweregrad CPS C, die Duloxetin einnimmt, gegenüber der empfohlenen Standarddosis um den Faktor 1/0,14=7 erhöht werden, um wirksame Endoxifenspiegel zu erreichen. Das Ausmaß der notwendigen Dosiserhöhung wirft dann sicherlich die Frage auf, ob es nicht bessere Alternativen als Duloxetin bzw. Tamoxifen gibt, aber das ist eine andere Geschichte.

Der DDI Predictor wird von der Genophar II Working Group unter der Leitung von Michel Tod (Univeristé Lyon) betrieben und wurde an einer Vielzahl von Wirkstoffpaaren, für die klinische Daten vorliegen, validiert. Nutzung, wie üblich, auf eigene Verantwortung.

Zu diesem Thema passen unsere Seminare…

Arzneimittelinteraktionen„, „Literaturrecherche und Arzneimittelinformation„, „Angewandte Pharmakokinetik“ und „Eliminationsstörungen„. Prüfen Sie doch gleich, ob eins davon Ihnen bei der täglichen Arbeit helfen kann. Termine finden Sie hier.

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Achtung pharmakodynamische Interaktionen!

Bei Patienten, die Gerinnungshemmer einnehmen, besteht ein erhöhtes Risiko, durch eine Interaktion vom schmalen Grat zwischen Thrombose und Blutung abzukommen.

Welche Interaktionen sind besonders relevant für die Praxis?

Wie eine kürzlich publizierte ’nested Case Control‘-Studie [1] zeigt, treten gefährliche Blutungen unter direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK; dazu zählen Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban und Dabigatran) weitaus häufiger durch pharmakodynamische als durch pharmakokinetische Interaktionen auf.

Mechanistisch stehen bei den pharmakokinetischen Interaktionen vor allem Modulatoren von p-Glykoprotein im Vordergrund. Für Rivaroxaban und Apixaban müssen auch CYP 3A4- und (mit noch ungeklärter klinischer Relevanz) BCRP-Modulatoren beachtet werden. Unter Patienten, die mit Blutungen unter DOAK im Krankenhaus vorstellig wurden, war allerdings die Wahrscheinlichkeit, dass sie kinetisch interagierende andere Arzneimittel einnahmen, eher geringer als in vergleichbaren Patienten ohne Blutung: das Odds Ratio lag bei 0,69 (95%-Konfidenzintervall 0,53–0,90).

Die Wahrscheinlichkeit, dass pharmakodynamisch interagierend Arzneimittel im Spiel waren, war dagegen mit einem Odds Ratio von 1,88 (1,36–2,61) knapp verdoppelt. In den Medikationen der betroffenen Patienten fanden sich die Thrombozytenaggregationshemmer ASS, Clopidogrel, Ticlopidin und Ticagrelor, nichtsteroidale Analgetika, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, z.B. Citalopram und Fluoxetin, sowie die Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer Venlafaxin und Duloxetin.

Was könnte dahinter stecken?

Ein möglicher Grund könnte sein, dass die Patienten in der Studie die DOAK verwendeten, die weniger anfällig für kinetische Interaktionen sind (Dabigatran, Edoxaban) – das war jedoch nicht der Fall. Rivaroxaban war sowohl bei den Fällen als auch bei den Kontrollen zu über 50% vertreten, Apixaban und Dabigatran teilten sich die 2. Hälfte, Edoxaban war noch gar nicht vertreten. Ein anderer möglicher Grund könnte gewesen sein, dass viel weniger pharmakokinetisch als pharmakodynamisch interagierende Wirkstoffe verwendet wurden. Es war aber genau umgekehrt: In der Gruppe der Fälle nahmen 45% Wirkstoffe mit pharmakokinetischem und 21,6% mit pharmakodynamischem Interaktionspotenzial ein. In der Gruppe der Kontrollen waren dies 51,2% (kinetisch) und 13,5% (dynamisch). Hätte es sich um Vitamin K-Antagonisten statt DOAK gehandelt, könnte man weiter spekulieren, dass pharmakokinetische Interaktionen sich, anders als pharmakodynamische, durch eine Veränderung des INR-Wertes bemerkbar machen. Aber bei den DOAK ist der INR-Wert ohnehin kein verwendbarer Parameter.

Als Wirkstoffe mit pharmakokinetischem Interaktionspotenzial zu DOAK wurden in der genannten Studie mit Atorva- und Simvastatin sowie Digoxin vorwiegend moderate Inhibitoren verordnet. Kontraindizierte Kombinationen mit starken Inhibitoren wir Azol-Antimykotika oder Ciclosporin waren nicht beteiligt. Sie hätten das Odds Ratio bei den pharmakokinetischen Interaktionen möglicherweise erhöht. Interessanterweise wurden die genannten Statine und Digoxin in der Kontrollgruppe (ohne Blutung) genauso häufig verwendet, wie in der Fallgruppe.

Eine weitere These wäre, dass die Patienten mit pharmakokinetischen Interaktionen niedrigere Dosierungen der DOAK verordnet bekommen hatten. Auch dies war aber nicht der Fall.

Im Fall einer leitliniengerechten Kombination von DOAK mit Thrombozytenaggregationshemmern wird ein erhöhtes Blutungsrisiko bewusst in Kauf genommen. Ist die Kombination nicht indiziert und insofern ein Medikationsfehler, gilt das allerdings nicht, ebensowenig bei der Verordnung von NSAR, SSRI oder SNRI zusammen mit DOAK. In welchen Indikationen DOAK und Komedikationen verordnet wurden, ist der Studie ebensowenig zu entnehmen wie Daten zur Adhärenz.

Eine letzte Erklärung könnte sein, dass pharmakokinetische Interaktionen bei Ärzten wie Apothekern oft viel präsenter im Fokus stehen als pharmakodynamische. Dies wird dadurch unterstützt, dass Datenbanken kinetische Interaktionen sehr zuverlässig anzeigen, während pharmakodynamisch-additive Interaktionen oft nur aus dem händischen Vergleich der Nebenwirkungsprofile hervorgehen.

Wenn Sie mehr über Interaktionen, ihre Relevanz und den Umgang damit in der Praxis erfahren möchten, melden Sie sich doch für das Seminar „Arzneimittelinteraktionen an. Es ist für die Weiterbildung zum Fachapotheker Allgemeinpharmazie akkreditiert.

Quelle

[1] Zhang Y et al.: Risk of major bleeding among users of direct oral anticoagulants combined with interacting drugs: A population-based nested case–control study. Br J Clin Pharmacol. 2020;86:1150–1164

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Frühere Beiträge zu verwandten Themen finden Sie übrigens hier:

Pharmakodynamische Interaktionen mit Antidiabetika

PD-Interaktionen von Psychopharmaka

CYP-Interaktionen

Interaktion mit QT-Zeit-Verlängerung: relevant?

Orale Antikoagulation: Fehler vermeiden

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Kommt das Antibiotikum an?

Die meisten Infektionsherde befinden sich nicht im Blut, sondern in den Geweben. Ein Antibiotikum – egal, ob geschluckt oder infundiert – muss dort hingelangen, damit es wirken kann.

Eine australische Gruppe [1] hat Prinzipien der gewebsspezifischen Pharmakokinetik und eine Übersicht erstellt, die wir Ihnen hier aufbereitet haben. Dazu führten sie bei PubMed eine Literaturrecherche mit den MeSH terms: ‘Antiinfective agents’ AND (‘Tissues/metabolism’ OR ‘Bone and Bones/metabolism’ OR ‘Blood-Brain barrier/metabolism’ OR ‘lung/metabolism’) sowie separate Suchläufe zu jedem einzelnen Antibiotikum bzw. jeder Klasse durch, z.B. ‘aminoglycoside’ AND (‘Tissues/metabolism’ OR ‘Bone and Bones/metabolism’ OR ‘Blood-Brain barrier/metabolism’ OR ‘lung/metabolism’ OR ‘tissue penetration’ OR ‘tissue concentration’).

Wirkstoff-Faktoren, die die Kinetik und Penetration beeinflussen, sind die Molekülgröße, die Lipophilie und die Proteinbindung. Gewebeseitig sind die Durchblutung bzw. Vaskularisierung, die Beschaffenheit bzw. Durchlässigkeit der Kapillarwände, die Aktivität von Effluxpumpen, v.a. p-Glykoprotein und der pH-Wert wichtige Einflussgrößen. Diese Faktoren können sich bei Vorliegen einer Entzündung verändern.

Auch wenn die einzelnen Studien unterschiedliche Probennahme- und Messmethoden verwendet haben und dadurch die Vergleichbarkeit mitunter unsicher ist, ist aus der Auswertung diese Übersicht entstanden, die Sie sich hier herunterladen können:

Quelle

Jager NGL et al.: Antibiotic exposure at the site of infection: principles and assessment of tissue penetration. Expert Rev Clin Pharmacol 2019; 12(7):623-634.

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PS. Wenn Sie mehr über die Literaturrecherche und Arzneimittelinformation und / oder die Angewandte Pharmakokinetik erfahren möchten, haben wir die richtigen Seminare für Sie. Wann sie laufen, erfahren Sie in unserem Seminarkalender.

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Aktualisierte Opioid-Leitlinie

Die aktualisierte S3-Leitlinie zur „Langzeitanwendung von Opioiden bei chronischen Nicht Tumor-bedingten Schmerzen“ (LONTS) [1] hat einige Schmerzsyndrome (z.B. Restless Legs, Parkinson, Trigeminusneuropathie) neu aufgenommen. Und sie differenziert neuerdings zwischen einem 4-12 wöchigen, 13-26 wöchigen und > 26 wöchigen Einsatz. Opioide sollen grundsätzlich nicht die erste Wahl sein, und Therapieversuche dürfen bis zu 12 Wochen dauern. Nur, wenn das Medikament für den Patienten eine ausreichende Schmerzlinderung bzw. Funktionsverbesserung im Alltag bewirkt und wenn er es gut verträgt, darf das Opioid länger angewendet werden.

Praxiswerkzeuge

Zusätzlich zur Leitlinie werden 12 Praxiswerkzeuge zur Verfügung gestellt, u.a. zur Fahrsicherheit unter Opioiden, zu Opioid-begleitenden Antiemetika und Laxanzien, zur Opioidrotation und zu Interaktionen. Außerdem wird auf die Opioid-Gabe bei Patienten mit Erkrankungen eingegangen, die die Pharmakokinetik beeinflussen, d.h. Leber- und Niereninsuffizienz.

Opioide bei Leber– oder Niereninsuffizienz

Bei fortgeschrittener Einschränkung der hepatischen Exkretion (def. als Bilirubin > 3mgdl) und  Synthese (Quick <40%*) werden Fentanyl oder Hydromorphon, bei stark eingeschränkter glomerulärer Filtration (Kreatinin > 3mg/dl*, Harnstoff > 100mg/dl) Buprenorphin, Fentanyl oder Hydromorphon empfohlen. Diese Empfehlungen beruhen auf theoretischen pharmakokinetischen Überlegungen, da eindeutige Vorteile in (den wenigen) veröffentlichten Studien nicht nachweisbar sind. Für die Therapie bei Dialysepatienten werden Fentanyl, Buprenorphin oder Hydromorphon (mit Dosisreduktion) empfohlen.

Die Therapie soll generell mit einer niedrigen Dosis begonnen und entsprechend der klinischen Wirkung langsam gesteigert werden. Laborwerte können hierfür nicht herangezogen werden, TDM ist nicht üblich.

Eine Dosisreduktion wird empfohlen:

  • bei Leberinsuffizienz für: Buprenorphin, Fentanyl TTS, Hydromorphon, Morphin, Oxycodon, Tapentadol, Tilidin, Tramadol
  • bei Niereninsuffzienz für: Fentanyl TTS, Hydromorphon, Morphin, Oxycodon, Tilidin, Tramadol

Bei Leberzirrhose ist zu beachten, dass Opioide eine hepatische Enzephalopathie verschlechtern und maskieren können.

* Anm.: Warum die AutorInnen der Praxiswerkzeuge Kreatinin statt der Kreatininclearance oder eGFR und den Quick statt des INR-Wertes angeben, bleibt ihr Geheimnis.

Opioidrotation

Opioide können gegeneinander ausgetauscht werden, wenn…

  • die analgetische Wirkung nicht ausreicht
  • Opioid-induzierte Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit, Obstipation, Harnverhalt, Juckreiz, Verwirrtheit, Halluzinationen sowie bei Pflastern auch Hautreaktionen nicht in den Griff bekommen werden
  • Interaktionen mit anderen Arzneimitteln oder Veränderungen der Leber- und/oder Nierenfunktion einen anderen Wirkstoff geeigneter erscheinen lassen
  • eine Opioid-induzierte Hyperalgesie auftritt.

Die orientierenden Äquivalenzdosen der verschiedenen Wirkstoffe gemäß Konsensus der Leitlinien-Steuergruppe sind in der Umrechnungstabelle im Praxiswerkzeug enthalten.

Interaktionstabelle

Aufgeführt sind additive serotonerge, anticholinerge sowie gerinnungshemmende Wirkungen, außerdem CYP 2D6-Inhibition und CYP 3A4-Modulation in beide Richtungen.

Quelle

[1] Langfassung der S3-Leitlinie „Langzeitanwendung von Opioiden bei chronischen nicht-tumorbedingten Schmerzen (LONTS)“, Stand: 01.04.2020.

Alle Bestandteile der Leitlinie sind abrufbar bei der AWMF: https://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/145-003.html (Zugriff am 13.08.2020)

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Chloroquin & Hydroxychloroquin: Vergleich

Chloroquin und Hydroxychloroquin gelten als Hoffnungsträger zur Behandlung von COVID-19 Patienten, und sie könnten möglicherweise als Infektionsprophylaxe für Personen in Hochrisiko-Bereichen Einsatz finden. Wie unterscheiden sie sich?

Chloroquin (Resochin®) Hydroxychloroquin (Quensyl® u. Generika)
Aktueller Stellenwert für COVID-19
Wirksamkeit gegen SARS-CoV-2 in vitro gezeigt, klinische Studien laufen, klinische Erfahrung wächst langsam Kontr. Studie mit 36 Patienten: Reduktion der Viruslast (Hydroxychloroquin z.T. in Kombi mit Azithromycin)
Indikationen
Rheumatoide Arthritis, SLE, Malariaprophylaxe und -therapie, off-label COVID-19 Rheumatoide Arthritis, SLE, Malariaprophylaxe und -therapie, off-label COVID-19
Dosierung COVID-19 (aus Studien)
A loading dose of 10 mg base/ kg followed by 150 mg daily (250mg chloroquine phosphate salt) will be taken for 3 months (Präventions-Studie) 200mg H.-Sulfat 3x tägl. für 10 Tage 400mg H.-Sulfat 2x tägl. für 7 Tage
Dosierung klass. Ind. (Erw.)
Allg.: kumulative Maximaldosis 50 g Chloroquin bei Erwachsenen (1 g/kg bei Kindern). Bezugsgröße: reales Körpergewicht zur Therapie der RA: 250 mg/d (bis max. 4 mg/kg/d) C.-Phosphat (entsprechend 155 mg C.) zur oralen Malariatherapie: Initial 16 mg/kg C.-Phosphat (10 mg C.), nach 6 h weitere 8 mg/kg C.-Phosphat (5 mg C.). Danach 8 mg/kg/d C.-Phosphat (5 mg C.) für die nächsten 2 bis 3 Tage. zur parenteralen Malariatherapie: 16,1 mg/kg C.-Phosphat (10 mg/kg C.) als Infusion über 4h, danach 8 mg/kg C.-Phosphat (5 mg/kg C.) über 4h in 12-stündigen Abständen bis zur Gesamtdosis von 40-50 mg/kg C.-Phosphat (25-30 mg/kg C.) Allg.: kumulative Maximaldosis 2-2,4 g H.-Sulfat Bezugsgröße: Ideal-Körpergewicht zur Therapie der RA: initial 2-3x tägl. 200 mg H.-Sulfat, Erhaltung 1-2x tägl. 200 mg H.-Sulfat zur oralen Malariatherapie: initial 800 mg, nach 6 bis 8 h 400 mg sowie je 400 mg H.-Sulfat an den folgenden 2 Tagen
Pharmakokinetik
Orale BV 100%, tmax 3h, starke Bindung an zelluläre Proteine und Anreicherung im Gewebe, HWZ 30-60 Tage, Q0 0,3-0,6, hepatische Metabolisierung, Exkretion biliär und renal (MATE-1-Substr.). Orale BV 100%, tmax 4h, starke Bindung an zelluläre Proteine und Anreicherung im Gewebe, HWZ 30-60 Tage, Q0 nahe 1, Metabolisierung und biliäre Exkretion.
Dosierung bei Eliminationsstörungen
Niereninsuffizienz: Dosisreduktion, bei eGFR<10 Kontraindikation, nicht dialysierbar Keller-Liste: Dosisred. ab GFR=30 Kidney Disase Program Louisville: keine Reduktion oberhalb GFR=10, darunter Dosishalbierung Keine Empfehlung zur Dosisanpassung. Lebererkrankungen und Alkoholkonsum könnten die Clearance vermindern. Nicht dialysierbar  
Wichtige UAW
Retinopathie (dosisabhängig, kumulativ), Hypoglykämie, GIT-Beschwerden, Blutbildveränderungen, psychiatrische Veränderungen, Hautveränderungen (auch schwere), Kardiomyopathie, QTc-Verlängerung, Hepatotoxizität (idiosynkratisch, sehr selten außer bei Porphyrie) Wie Chloroquin, Hydroxychloroquin gilt als etwas besser verträglich und wird daher von manchen Autoren favorisiert, Hepatotoxizität nur bei Porphyrie und hoher Dosierung
Wichtige Interaktionen
Kombination mit hypoglykämischen, retino-, kardio- oder hepatotoxischen Wirkstoffen vermeiden. Erhöhte Digoxinspiegel bei längerer gemeinsamer Gabe Vermind. BV durch Antazida (Abstand 4h) s. Chloroquin
Hinweise
Cave: Porphyrie, Hämolyse bei G6PDH-Mangel. Einnahme mit dem Essen verbessert die GIT-Verträglichkeit (pos. Food-Effekt) Cave: Porphyrie, Hämolyse bei G6PDH-Mangel. Einnahme mit dem Essen oder einem Glas Milch Latenz bis zum Wirkungseintritt (f. klassische Ind.)

Einen Literaturüberblick zu Chloroquin und Hydroxychloroquin finden Sie in einem anderen Blogartikel.

Quellen: Fachinformationen von Resochin und Quensyl, Monografien und Datenbank der American Society of Health-System Pharmacists‘ (ASHP), Livertox, ASHP: Assessment of Evidence for COVID-19-Related Treatments v. 21.03.2020.

Stand: 26.03.2020 – Dieser Artikel wird nicht regelmäßig aktualisiert.

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Dosisanpassung an Organfunktionen bei Krebspatienten

Welche Wirkstoffdosierungen müssen an die Nieren-, welche an die Leberfunktion angepasst werden?

Eine eingeschränkte Nieren- und / oder Leberfunktion ist nicht so selten bei Krebspatienten – sei es aufgrund der Erkrankung selbst, aufgrund von nephro- oder hepatotoxischen Nebenwirkungen der Therapie oder aufgrund von fortgeschrittenem Alter.

Angesichts der geringen therapeutischen Breite der Krebstherapeutika stellt sich daher häufig die Frage, ob eine solche Erkrankung die Pharmakokinetik des verordneten Wirkstoffs beeinflusst, so dass die Dosis angepasst werden muss.

Das Verständnis der Pharmakokinetik, speziell des Eliminationsweges (renale oder biliäre Exkretion mit oder ohne vorherige hepatische oder anderweitige Metabolisierung) eines Wirkstoffs, ist eine wesentliche Basis für die Einschätzung, ob die Nieren- oder die Leberfunktion oder beide bei der Dosierung berücksichtigt werden müssen.

Keine Regel ohne Ausnahmen

Manchmal sind die Empfehlungen allerdings auch überraschend, z.B. die Notwendigkeit der Dosisanpassung an die Nierenfunktion für Imatinib und Sorafenib, die beide vorrangig hepatisch eliminiert werden. Für Imatinib wurden bei niereninsuffizienten Patienten höhere Plasmaspiegel und mehr Nebenwirkungen gefunden, für Sorafenib stärkere Toxizität bei unveränderten Plasmaspiegeln. In beiden Fällen ist nicht ganz klar, warum das so ist. Erhöhte Plasmaspiegel weisen auf einen pharmakokinetischen Mechanismus hin (evtl. eine veränderte Bindung an α1-saures Glykoprotein, das bei Niereninsuffizienz verstärkt exprimiert wird), Erhöhte Toxizität bei unverändertem Plasmaspiegel auf einen pharmakodynamischen, also veränderte Sensitivität.

Die Autorinnen und Autoren einer kürzlich erschienenen Übersichtsarbeit haben sich die Mühe gemacht, die Dosierungsvorschriften von mehr als 150 onkologischen Wirkstoffen und Studiendaten dazu aus der Literatur durchzugehen und die an Eliminationsstörungen anzupassenden in drei Gruppen einzuteilen: a) solche, die bei eingeschränkter Nierenfunktion niedriger dosiert werden müssen, solche, die an b) eine mild bis moderat und solche, die an c) eine stark eingeschränkte Leberfunktion anzupassen sind.

Für Zytostatika-herstellende Apotheken ist die gesamte Übersicht wichtig, für andere Apotheken vorrangig die Spalte mit den oral verfügbaren Wirkstoffen.

Quelle

Krens SD et al.: Dose recommendations for anticancer drugs in patients with
renal or hepatic impairment. Lancet Oncol 2019; 20: e200–07

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Veranstaltungshinweis:

Falls Sie mehr über angewandte pharmakokinetische Zusammenhänge erfahren möchten: melden Sie sich für unser Seminar an, das am 03. Oktober 2019 startet!

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ASS in der Kardioprävention: nach Gewicht dosieren

ASS wird in der Sekundärprävention von Herzkreislauferkrankungen standardmäßig mit 100mg/d eingesetzt. Aber ist das „One size fits all“-Konzept hier angemessen?

In einem systematischen Review wurden individuelle Patientendaten aus randomisierten Studien zur Primär- und Sekundärprävention mit ASS ausgewertet. Dabei wurde unter Berücksichtigung von Alter, Geschlecht, Raucher/Nichtraucher, BMI und ASS-Darreichungsform die Wirkung mit dem aktuellen Körpergewicht (binär: über oder unter 70 kg) korreliert.

Ergebnis

In den Studien zur Sekundärprävention reduzierte ASS in Dosierungen zwischen 75 und 100 mg pro Tag das Risiko nur bei Patienten, die weniger als 70 kg wogen um 33% (HR 0,67, 95% CI 0,54-0,84), aber nicht bei Patienten, die 70 kg oder mehr wogen (HR 1,01, 95% CI 0,75-1,37).

Bei höherer Dosierung (325 mg/Tag) verhielt es sich umgekehrt: Patienten, die weniger als 70 kg wogen, profitierten insgesamt nicht (HR 0,95, 95% CI 0,76-1,18), aber Patienten über 70 kg hatten ein um 27% niedrigeres Risiko (HR 0,73, 95% CI 0,58-0,93).

Das Blutungsrisiko wird erwartungsgemäß in allen Konstellationen gleichermaßen erhöht, mit Ausnahme der niedrigen Dosis bei Patienten, die mehr als 90 kg wogen.

Sollten diese Ergebnisse durch weitere Studien bestätigt werden, bedeutet dies, dass ein Großteil der Patienten (diejenigen, die schwerer als 70 kg sind) mit ASS 100 untertherapiert ist. Die Leitlinienempfehlungen müssen in dem Fall dahingehend überarbeitet werden, dass ASS in mehreren Stufen körpergewichtsbasiert dosiert wird.

Quelle

Rothwell PM, Cook NR, Gaziano JM et al. Effects of aspirin on risks of vascular events and cancer according to bodyweight and dose: analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet. 2018; 392(10145):387-99.

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Info-Veranstaltung zum Masterstudium in Münster

Sie haben unsere Info-Abende zum Masterstudiengang Clinical Pharmacy Practice in Hamburg und München verpasst? Kein Problem – kommen Sie doch einfach am 9. Januar 2019 nach Münster.

Dann werden die Studienkoordinatorin der RGU, Ina Donat, und ich Ihnen von 14:30 Uhr bis 17:00 Ablauf, Inhalte und Aufgabenformate im Masterstudiengang vorstellen.

Wer ab Januar mit den Campus-Pharmazie-Veranstaltungen beginnt, hat die Möglichkeit, im Herbst 2019 die zweite Stufe an der RGU zu beginnen und das Studium Anfang 2021 abzuschließen. Achtung: Es geht bereits sehr früh im Jahr los: mit dem Seminar „Arzneimitteltherapie für Patienten besonderer Altersgruppen“ am 10. Januar 2019. Anmeldungen nehmen wir jederzeit gerne an.

Vielleicht werfen Sie auch einen Blick in unseren Veranstaltungskalender und überlegen schon einmal, welche Seminare für Sie am besten passen – inhaltlich und zeitlich. Zur Anrechnung im Masterstudium brauchen Sie drei Seminare:

Hinzu kommen zwei Fallworkshops und eine Hospitation. Aber das erzählen wir auch alles am 9. Januar, 14:30 Uhr bis 17:00 Uhr in Münster in der Bismarckallee 25. Ihre Anmeldung wird zwecks Planung erbeten über die Apothekerkammer Westfalen-Lippe.

Ich freue mich, Sie dort begrüßen zu können.

Mit herzlichem Gruß

Dorothee Dartsch

Bildnachweis: © CaP Campus Pharmazie GmbH

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Angewandte Pharmakokinetik in der Onkologie

Schema des BlutkreislaufsWas ist eigentlich angewandte Pharmakokinetik? Hier ein Beispiel:

Für viele Wirkstoffe mit geringer therapeutischer Breite werden Dosierungen an das Körpergewicht des Patienten angepasst. Das gilt auch für zahlreiche Onkologika – entweder direkt (mg/kg Körpergewicht) oder indirekt (über die Körperoberfläche oder die Kreatininclearance, in die das Körpergewicht eingeht).

Ob das eine gute Strategie ist, die zu verlässlicher Wirksamkeit führt, hängt davon ab, wie gut Wirkung und Körpergewicht korreliert sind. Schwierig wird es regelmäßig, wenn eine Dosis für Patienten mit Körpergewichtsextremen gefunden werden muss, weil die resultierende absolute Dosierung natürlich auch „extrem“ vom gewohnten Dosierungbereich abweicht. Soll man dann z.B. die Dosis kappen und das Risiko einer Untertherapie eingehen? Oder die volle errechnete Dosis einsetzen und Nebenwirkungen riskieren?

Die angewandte Pharmakokinetik untersucht die Korrelationen zwischen „Körpermaßen aller Art“, nicht nur Gewicht, sondern beispielsweise auch Nierenfunktion oder Diagnosen wie Leberzirrhose oder Kurzdarmsyndrom, und der Plasmakonzentration von Wirkstoffen als Surrogatparameter für die Wirkung und unterstützt damit die Beantwortung dieser essenziellen Fragen.

Besonders in der Krebstherapie mit ihrer Vitalindikation und den erheblichen Toxizitäten ist die Beantwortung lebenswichtig. Das Dezemberheft des Journal of Clinical Oncology ist der Therapie von übergewichtigen Krebspatienten gewidmet und bietet einen facettenreichen Blick auf dieses Thema – nicht nur zur Pharmakokinetik. Alle Artikel sind frei zugänglich.

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Fentanyl bei Durchbruchschmerzen

Fentanyl: Welche Arzneiform wirkt am schnellsten bei Durchbruchschmerzen?

Gerade Krebspatienten leiden häufig unter Schmerzen und benötigen eine wirkungsvolle Schmerztherapie. Aber selbst bei einer adäquaten Therapie, die den Grundschmerz wirkungsvoll beseitigt, kann es zu spontanen oder durch exogene Auslöser verursachten Schmerzspitzen kommen, so genannten Durchbruchschmerzen.

Typischerweise entwickeln sich diese innerhalb weniger Minuten und halten etwa eine halbe bis eine Stunde an. Folglich wird für die Behandlung ein Analgetikum benötigt, dessen Wirkung schnell einsetzt.

Eine aktuelle Meta-Analyse [1] zeigt den unterschiedlich schnellen Wirkungseintritt verschiedener Präparate, die für Durchbruchschmerzen zugelassen sind. Die folgende Abbildung illustriert die dort berichteten Differenzen zwischen der Schmerzintensität unter Placebo und der Schmerzintensität unter dem jeweiligen Bedarfs-Analgetikum 15 bzw. 30min nach der Anwendung:

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Abb: Zeitverlauf der Differenz zwischen der Schmerzintensität unter Analgetikum und der Intensität unter Placebo in Minuten nach Anwendung des Präparats

Das fentanylhaltige Nasenspray ohne Pektin wirkte folglich am schnellsten. 86% seiner maximalen Wirkung waren bereits nach 15min, 100% nach 30min erreicht, und seine Wirksamkeit zeigte den größten Unterschied zu Placebo. Nicht-retardiertes Morphinsulfat hatte die geringste Wirkung zum Zeitpunkt 15min.

Wichtig zu wissen: Nachteil der oral-transmukosalen Präparate und Fentanyl-Nasenspray ist das höhere Risiko einer Atemdepression [2]. Die Patienten müssen daher unter ärztlicher Kontrolle langsam auf ihre individuelle wirksame und sichere Dosis eingestellt werden. Beim Wechsel von einem Fentanylpräparat auf ein anderes muss diese Einstellung angesichts der pharmakokinetischen Unterschiede jedesmal neu erfolgen, auch wenn die Präparate eine Mikrogramm-gleiche Dosierung erlauben würden.

[1] G Zeppetella et al.: A Network Meta-Analysis of the Efficacy of Opioid Analgesics for the Management of Breakthrough Cancer Pain Episodes. J Pain Symptom Manage 2013 doi: 10.1016/j.jpainsymman.2013.05.020. [Epub ahead of print, Aug 24]

[2] NN: Tumorschmerzen: Tipps zum Vorgehen bei Schmerzspitzen. Ärzte Zeitung, 04.12.2013

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