5-FU und HIV-Therapeutika: QT-Risiko neu eingestuft

An dieser Stelle haben wir schon des öfteren über QT-verlängernde Arzneimittel berichtet (s.u.). Eine hilfreiche Internetseite zu diesem Thema bietet Credible Meds, ursprünglich eine universitäre Ausgründung in den USA.

Sie teilt QT-verlängernde Wirkstoffe in verschiedene Risikokategorien ein, je nachdem, ob sie auch ein erhöhtes Risiko für Torsade de Pointes-Arrhythmien (TdP) mit sich bringen:

  1. Wirkstoffe mit bekanntem Risiko für TdP (d.h. Wirkstoffe, die nicht nur das QT-Intervall verlängern, sondern auch klar belegt bereits bei bestimmungsgemäßem Gebrauch zu TdP führen)
  2. Wirkstoffe mit möglichem Risiko für TdP (d.h. Wirkstoff, die das QT-Intervall verlängern, für die aber bei bestimmungsgemäßem Gebruach bislang keine TdP berichtet wurden)
  3. Wirkstoffe mit bedingtem Risiko für TdP (also Wirkstoffe, die unter bestimmten Bedingungen zu TdP führen, z.B. bei Hypokaliämie oder bei Vorliegen von Interaktionen)

Und sie enthält eine Liste der Wirkstoffe, die bei Patienten mit angeborenem Long QT-Syndrom zu vermeiden sind. Das sind alle Wirkstoffe der drei o.g. Kategorien sowie einige, die das QT-Intervall nicht verlängern, aber aus anderen Gründen bei diesen Patienten vermieden werden sollen.

Aktuelle Neueinstellungen betreffen:

  • Primaquin (Therapie der Malaria)
  • Fluorouracil (Krebstherapie)
  • Lopinavir/Ritonavir in Kombination (Antivirale Therapie)

Da diese Wirkstoffe bei eimpfohlener Dosierung das QT-Intervall verlängern, wurden sie in die Kategorie 2 (mögliches Risiko) eingestuft. Dagegen wurde

  • Ritonavir als Monotherapie

aus der Kategorie 3 (bedingtes Risiko) herausgenommen, weil es allein offenbar keine TdP auslöst.

Frühere Berichte zur QT-Verlängerung in unserem Blog:

Das Risiko allein aufgrund der in der Apotheke vorliegenden Medikationsdaten sicher zu beurteilen, ist fast nicht möglich, auch wenn die kompetente Einschätzung der Relevanz der Interaktion* und die o.g. Einstufungen unterscheiden helfen, ob ein Wirkstoff „nur“ die QT-Zeit verlängert oder auch nachweislich zu TdP führen kann. Idealerweise arbeiten Arzt und Apotheker hier im direkten Kontakt zusammen, damit weder der Patient noch dessen Vertrauensverhältnis zu beiden Heilberuflern beeinträchtigt wird.

* Hierbei unterstützt Sie unser Seminar „Arzneimittelinteraktionen„.

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Interaktion mit QT-Zeit-Verlängerung: relevant?

Das Interaktionsprogramm blinkt rot und weist auf das Risiko einer QT-Verlängerung hin, aber der Arzt bleibt bei seiner Verordnung. Was ist davon zu halten?

Es gibt eine Vielzahl von QT-verlängernden Wirkstoffen (auch wenn diese Eigenschaft häufig dazu führt, dass Arzneimittel vom Markt genommen werden [1]), und sie werden häufig verordnet. Dass sich die QT-Zeit-Verlängerung klinisch als Torsade de Pointes manifestiert, ist glücklicherweise sehr selten. Aus dieser Diskrepanz mag die unterschiedliche Bewertung der Relevanz seitens der Apotheker und Ärzte resultieren.

Wenn sie aber auftritt, dann ohne zuverlässiges „Frühwarnsystem“ für einen plötzlichen Herztod. Synkopen, also plötzliche Ohnmachtsanfälle, und „Herzstolpern“ können auftreten, müssen aber nicht. Insofern ist es gerechtfertigt, zumindest in solchen Fällen beim Arzt nachzufragen, in denen weitere Risikofaktoren für die QT-Verlängerung bestehen. Im Gespräch sollte auf diese Risikofaktoren auch konkret hingewiesen werden.

Zu den patientenseitigen Risikofaktoren gehören [1,2]:

  • Alter >65,
  • weibliches Geschlecht,
  • Elektrolytstörungen (Hypokali-, calci- und -magnesiämie sowie Wirkstoffe, die solche Störungen verursachen),
  • strukturelle Herzerkrankungen, z.B. linksventrikuläre Hypertrophie,
  • genetisch bedingtes Long-QT-Syndrom,
  • Bradykardie,
  • Kokain-Abusus.

Auf der Arzneimittelseite sind besonders die Wirkstoffe zu nennen, die die QT-Zeit nachweislich erhöhen und ein hohes Risiko haben. Ist ein solcher Wirkstoff an der identifizierten Interaktion beteiligt, sollte auch ohne Kenntnis weiterer Risikofaktoren beim Verordner nachgefragt werden.

Diese Wirkstoffe werden auf der Website Credible Meds gelistet (kostenfrei, Registrierung erforderlich) und regelmäßig nach neuen Erkenntnissen aktualisiert. Aktuell sind 51 Wirkstoffe mit hohem Risiko dort aufgeführt, 38 davon sind auch bei uns auf dem Markt:

Amiodaron, Anagrelid, Arsentrioxid, Azithromycin, Chloroquin, Chlorpromazin, Cilostazol, Ciprofloxacin, Citalopram, Clarithromycin, Domperidon, Donepezil, Dronedaron, Droperidol, Erythromycin, Escitalopram, Flecainid, Fluconazol, Halofantrin, Haloperidol, Levofloxacin, Levomepromazin, Methadon, Moxifloxacin, Ondansetron, Oxaliplatin, Papaverin-HCl, Pentamidin, Pimozid, Procainamid, Propofol, Chinidin, Sevofluran, Sotalol, Sulpirid, Terfenadin, Thioridazin und Vandetanib.

Pharmazeutische Intervention

Die Nachfrage beim Verordner kann den Vorschlag umfassen, den kritischen Wirkstoff gegen einen weniger kritischen auszutauschen, die Dosis auf ein sicheres Maß zu begrenzen (s. Angaben zur dosisabhängigen QT-Verlängerung in manchen Fachinformationen, z.B. für Citalopram), Serumelektrolyte zu monitorieren oder ein Kontroll-EKG aufzunehmen. Für die beiden ersteren Vorschläge sollten konkrete Lösungen angeboten werden und auch der Hinweis auf vorliegende Risikofaktoren sollte Bestandteil jedes Gesprächs sein.

Der Patient sollte darauf hingewiesen werden, sich sofort in ärztliche Hände zu begeben, wenn er Veränderungen seines Herzschlages (Herzstolpern, starkes Klopfgefühl) oder Schwindel bemerkt oder wenn es zu kurzen Ohnmachtsanfällen kommt [3].

Kann der QT-Alarm ignoriert werden?

Eine Studie hat gezeigt, dass nur in einem Drittel der Fälle, in denen der QT-Interaktionsalarm bewusst übergangen wurde, ein Kontroll-EKG aufgezeichnet wird. Bei wiederum einem Drittel solcher Kontroll-EKGs wurde eine klinisch relevante QT-Verlängerung festgestellt [3], zwei Drittel der Patienten vertrugen die Kombination QT-verlängernder Wirkstoffe demnach problemlos. Auch dies ist sicher ein Grund dafür, nicht jede Kombination prinzipiell abzulehnen. Ein EKG ist dagegen angesichts der fehlenden Warnsignale der unerwünschten Wirkung zumindest bei kritischen Patienten wünschenswert.

 

Quellen:

[1] van Noord C et al.: Drug- and non-drug-associated QT interval prolongation. Br J Clin Pharmacol. 2010; 70(1): 16–23

[2] KE Trinkley et al.: QT interval prolongation and the risk of torsades de pointes: essentials for clinicians. Curr Med Res Opin. 2013; 29(12):1719-26

[3] H van der Sijs et al.: Clinically relevant QTc prolongation due to overridden drug–drug interaction alerts: a retrospective cohort study. Br J Clin Pharmacol. 2009; 67(3): 347–354

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