Welche Antihypertensiva schützen am besten vor Herz-Kreislauf-Komplikationen?

Ein systematischer Review [1] zeigt, dass ACE-Hemmer (ACEI), Dihydropyridin-Calciumkanalblocker (CCB), und Thiaziddiuretika (TD) in den ausgewerteten Studien ähnlich wirksam waren: Sie senkten das relative Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse insgesamt (25%), tödliche kardiovaskuläre Ereignisse (20%) und Schlaganfälle (35%). Außer den drei Gruppen waren auch Betablocker (BB) und Angiotensin-Rezeptorblocker (ARB) Gegenstand des Reviews. Betablocker senkten das Risiko für Herzinfarkt und für Schlaganfall um je 20%. ARB reduzierten das Risiko für vaskuläre Todesfälle um 15 und für Schlaganfälle um 31%.

Herzinfarkte wurden am effektivsten durch ACEI reduziert (28%), TD waren am wirksamsten, um Eingriffe zur koronaren Revaskularisierung zu vermeiden (33%). Dieser letzte Befund ist allerdings wegen des großen Konfidenzintervalls zweifelhaft. Möglicherweise war trotz der Zusammenfassung aller Studien mit insgesamt fast 250.000 Patienten die Power in diesem spezifischen Aspekt nicht ausreichend.

In der Studie wurden die folgenden ‚Numbers needed to treat‘ (NNT) ermittelt:

  • CCB: NNT=143, um einen kardiovaskulären Todesfall und NNT=63, um einen Schlaganfall zu vermeiden
  • ACEI: NNT=42, um einen Herzinfarkt zu verhindern
  • Diuretika: NNT=100, um einen Herzinfarkt, NNT = 48, um einen Schlaganfall zu verhindern

Außerdem ging aus der Regressionsanalyse hervor, dass das relative Risiko für kardiovaskulären Tod, Herzinfarkt und kardiovaskuläre Ereignisse mit jeder inkrementellen Senkung des systolischen Blutdruckes um 10 und des diastolischen Blutdruckes um 5 mmHg zwischen 13 und 20% niedriger war.

Periphere Ödeme traten am häufigsten unter CCB (17%), Husten unter Placebo (16% – gefolgt von CCB mit 10% und ACEI mit 8%), Kopfschmerzen oder Hypotonie unter ARB (11%) und Schwindel ebenfalls unter ARB (15%) auf.

In diesem Review wurden nur Monotherapien untersucht. Wegen der hohen Zahl verschiedener möglicher Kombinationstherapien konnten die für eine Beurteilung nötigen Patientenzahlen nicht erreicht werden. Da Kombinationstherapien aber den klinischen Alltag darstellen, ist es wünschenswert, wenn zukünftige Studien stärker auf die Kombinationen eingehen.

Wie wurde die Studie durchgeführt?

Die Datenbanken PubMed, Embase und Chochrane Library wurden nach randomisierten kontrollierten Studien aus dem Zeitraum von Januar 1990 bis Oktober 2017 durchsucht. Die Studien mussten Patienten eingeschlossen haben, die nur Hypertonie, aber keine weiteren Co-Morbiditäten (Nierenerkrankungen, Transplantationen, vorangegangen Infarkte) hatten. Das Follow-up musste mindestens 6 Monate umfasst haben.

Weil die richtige Suchstrategie eines der Themen unseres Seminars “Literaturrecherche und Arzneimittelinformation“ ist, ist die konkrete PubMed-Suchstrategie sicher interessant für unsere Absolventen:

(„hypertension“[MeSH Terms] OR „hypertension“[All Fields]) AND ((„antihypertensive agents“[Pharmacological Action] OR „antihypertensive agents“[MeSH Terms] OR „antihypertensive agents“[All Fields]) OR („sodium chloride symporter inhibitors“[Pharmacological Action] OR „sodium chloride symporter inhibitors“[MeSH Terms] OR „sodium chloride symporter inhibitors“[All Fields]) OR „thiazide diuretics“[All Fields] OR („adrenergic beta-antagonists“[Pharmacological Action] OR „adrenergic beta-antagonists“[MeSH Terms] OR „adrenergic beta-antagonists“[All Fields]) OR („angiotensin-converting enzyme inhibitors“[Pharmacological Action] OR „angiotensin-converting enzyme inhibitors“[MeSH Terms] OR „angiotensin-converting enzyme inhibitors“[All Fields]) OR („angiotensin receptor antagonists“[Pharmacological Action] OR „angiotensin receptor antagonists“[MeSH Terms] OR „angiotensin receptor antagonists“[All Fields]) OR („calcium channel blockers“[Pharmacological Action] OR „calcium channel blockers“[MeSH Terms] OR „calcium channel blockers“[All Fields]) OR („vasodilator agents“[Pharmacological Action] OR „vasodilator agents“[MeSH Terms] OR „vasodilator agents“[All Fields])) AND ((Controlled Clinical Trial[ptyp] OR Randomized Controlled Trial[ptyp]) AND „humans“[MeSH Terms] AND „adult“[MeSH Terms]) AND („1990/01/01″[PDAT] : „2030/12/31″[PDAT])

Die Suche ergab 4933 Treffer. Zusätzliche 71 Artikel wurden in den Quellen der Treffer gefunden. Nach Ausschluss von doppelten Artikeln und Studien, die die o.g. Kriterien nicht erfüllten, wurden 47 Artikel über 46 Studien in die Analyse eingeschlossen. Die Qualität dieser Studien hinsichtlich der Vermeidung von Bias wurde systematisch klassifiziert und als moderat eingestuft (4 von 5 möglichen Punkten).

Quelle:

[1] Wei, J et al.: Comparison of Cardiovascular Events Among Users of Different Classes of Antihypertension Medications. JAMA Netw Open 2020 Feb 5;3(2):e1921618. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2019.21618

Wie bestimmt man das ASCVD-Risiko?

ASCVD steht für ‚Atherosclerotic cardiovascular disease‘. Das Risiko eines Patienten, innerhalb von 10 Jahren eine solche ASCVD zu entwickeln, ist eine wichtige Determinante für die Begründung einer lipidsenkenden Therapie. Es hilft also auch in der Apotheke bei der Medikationsanalyse, um die Verordnung eines Lipidsenkers nachzuvollziehen.

Zum Beispiel lässt sich das Risiko über http://www.heartscore.org/de_DE berechnen (kostenlose Registrierung nötig).

Für den Rechner werden Alter und Geschlecht des Patienten sowie systolischer Blutdruck, Gesamt-Cholesterol und die Einteilung in Raucher oder Nicht-Raucher benötigt. Aus diesen Angaben wird das 10-Jahres-Risiko für den Tod an einer kardiovaskulären Erkrankung ermittelt.

Ohne Registrierung, dafür in englischer Sprache, lässt sich das 10-Jahres-ASCVD-Risiko beispielsweise auf der Seite https://clincalc.com/cardiology/ascvd/pooledcohort.aspx berechnen. Hier werden zusätzlich zu den o.g. Faktoren auch das HDL-C und eine Diabetes-Erkrankung berücksichtigt.

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Muskelschmerzen unter Statin – was tun?

Die AbkürzungNutzen und Risiko einer Statintherapie

Vor allem bei älteren Patienten mit kardiovaskulärem Risiko und erhöhtem Serum-Cholesterol müssen Nutzen und Risiken einer Statintherapie gegeneinander abgewogen werden:

Eine Statintherapie kann das relative Risiko für die Entstehung einer KHK abhängig von genetisch bedingten Grundrisiko um bis zu 50% senken, reduziert das relative Schlaganfallrisiko um 20-30% und das relative Herzinfarktrisiko um knapp 40% [1].

Wie häufig Muskelschmerzen unter Statinen auftreten, ist nicht genau bekannt. Während in klinischen Studien (in denen Risikopatienten meist von vornherein ausgeschlossen sind) kein signifikant erhöhtes Risiko festzustellen ist [2], liegt die Rate außerhalb von Studien vermutlich bei 10-30% [3]. Objektive muskuläre Schädigungen (z.B. die Erhöhung der Kreatinkinase – CK) oder gar Rhabdomyolyse sind aber zum Glück deutlich seltener.

Muskelbeschwerden – was gibt es da?

Myalgie: Muskelschmerzen, Schmerzempfindlichkeit, Muskelschwäche ohne CK-Erhöhung. Wird z.B. beschrieben als Schweregefühl, Muskelsteifheit, Krampfgefühl, Sehnenschmerzen, Muskelschwäche (Patienten erfahren z.B. Probleme beim Öffnen eines Schraubverschlusses, beim Fingerschnipsen, Aufstehen von einem Stuhl).

Myositis: Muskelschmerzen mit deutlicher CK-Erhöhung (Werte zwischen dem 5- und dem 20-fachen des oberen Referenzwertes, also ca. 750-3000 U/l).

Rhabdomyolyse: Muskelschmerzen mit CK-Erhöhung über dem 20-fachen des oberen Referenzwertes, Kreatininanstieg und Nierenversagen (braungefärbter Urin, Myoglobin im Urin).

Risikopatienten

Das Risiko für muskuläre Symptome unter Statinen ist erhöht, wenn / bei

  • die Statinclearance vermindert ist: pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen (v.a. über CYP3A4), pharmakodynamische Interaktionen (z.B. Fibrate), genetische Polymorphismen
  • bestimmte Co-Morbiditäten vorliegen: Muskelerkrankungen, Nieren- oder Leberinsuffizienz, Hypothyreose, Diabetes, geriatrische Vulnerabilität, akute Infektionen
  • fortgeschrittenem Alter (>80), weiblichem Geschlecht, geringem BMI, afrikanischer oder karibischer Abstammung

Bei Vorliegen dieser Risikofaktoren sollten vor Beginn der Statintherapie die Basiswerte für CK und ALT bestimmt werden, um ggf. später erhöhte Werte besser interpretieren zu können.

Statin und Muskelbeschwerden – kausaler Zusammenhang?

Für einen Kausalzusammenhang spricht es, wenn die vom Patienten beschriebenen Muskelschmerzen

  • generalisiert, proximal und symmetrisch in beiden Körperhälften auftreten, v.a. in den Beinen, und sich bei körperlicher Betätigung verstärken,
  • sich innerhalb von einer Woche nach Beginn oder Intensivierung der Statintherapie (oder Eintritt eines verstärkenden Faktors, z.B. Ansetzen interagierender Medikation) einstellen,
  • sich nach Absetzen des Statins schnell und innerhalb eines Monats zurückbilden und wenn
  • andere Ursachen nicht erkennbar sind.

Andere Ursachen können ungewohnt anstrengende körperliche Betätigung, Trauma, virale Erkrankungen, Alkoholexzess, andere Arzneimittel (z.B. Bisphosphonate, Diuretika, Krebstherapeutika) sein.

Diese Faktoren sollten im Beratungsgespräch in der Apotheke geklärt werden, um zu entscheiden, was zu tun ist.

Wann ist eine Intervention nötig?

In der Apotheke ist zu entscheiden, ob der Patient a) zur Überprüfung der Statintherapie oder b) aus anderen Gründen zum Arzt geschickt werden sollte oder c) beruhigt werden kann. Dies richtet sich nach den eben geschilderten Faktoren zur Beurteilung des Kausalzusammenhangs.

Die Statintherapie sollte umgehend gestoppt werden, wenn die Schmerzen stark sind, der CK-Wert das 5-fache des oberen Referenzwertes überschreitet, sich die Nierenfunktion verschlechtert bzw. der Harn dunkel gefärbt ist oder die Leberenzyme AST oder ALT bei zwei Messung das 3-fache des oberen Referenzwertes überschreiten.

Solange die Muskelbeschwerden für den Patienten tolerabel sind und der CK-Wert weniger als das 3-fache des oberen Referenzwertes beträgt, kann die Therapie fortgesetzt werden. Liegt der CK-Wert zwischen dem 3- und dem 5-fachen des oberen Referenzwertes, sollte nach wenigen Tagen (in denen der Patient ungewohnte körperliche Belastung vermeiden muss) erneut getestet werden.

Sind die Beschwerden nicht tolerabel oder liegt der CK-Wert dauerhaft über dem 3-fachen oberen Referenzwert, sollte das Statin gewechselt, die Dosis reduziert oder das Statin für 2 Monate pausiert und danach langsam wieder aufdosiert werden.

Statinintoleranz besteht erst dann, wenn die kleinste Dosis zweier verschiedener Statine zu Problemen geführt hat.

Quellen:

[1] JL Mega et al.: Genetic risk, coronary heart disease events, and the clinical benefit of statin therapy: an analysis of primary and secondary prevention trials. Lancet. 2015; 385(9984):2264-71. A Alpérovitch et al.: Primary prevention with lipid lowering drugs and long term risk of vascular events in older people: population based cohort study. BMJ. 2015; 350:h2335. G Savarese et al.: Benefits of statins in elderly subjects without established cardiovascular disease: a meta-analysis. J Am Coll Cardiol. 2013; 62(22):2090-9

[2] RB Iwere et al.: Myopathy in older people receiving statin therapy: a systematic review and meta-analysis. Br J Clin Pharmacol. 2015; 80(3):363-71

[3] A Farcas et al.: An insight into statin use and its association with muscular side effects in clinical practice. Rom J Intern Med. 2015; 53(2):153-60. ES Stroes et al.: Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapy-European Atherosclerosis Society Consensus Panel Statement on Assessment, Aetiology and Management. Eur Heart J. 2015; 36(17):1012-22

Zum Weiterlesen

GB (2013): The primary care management of myalgia in patients who are taking statins

NZ (2014): Investigating myalgia in patients taking statins

Besser und kostengünstiger mit klinischen Pharmazeuten

Die Einbindung von klinischen Pharmazeuten in die Versorgung von Typ-2-Diabetikern ist eine so genannte ‚dominante Strategie‘. Dieser Begriff aus der Pharmakoökonomie meint, dass eine Versorgungsmaßnehme sowohl effektiver ist als auch weniger Kosten verursacht

Das berichten J. Yu et al. in einer kalifornischen Studie* (Artikel kostenfrei verfügbar, s.u.). Die Autoren untersuchten in einer pharmakoökonomischen Analyse Kosten und Wirksamkeit der Arbeit von klinischen Pharmazeuten, die die Typ 2-Diabetiker in einem initialen Beratungsgespräch persönlich sahen und dann monatlich Follow-up-Gespräche per Telefon führten

Sie stellten fest, dass das langfristige kardiovaskuläre Risiko von Diabetikern (berechnet mit dem UKPDS Risk Engine) niedriger war, wenn sie auch von Apothekern betreut wurden, als wenn letztere nicht an der Versorgung beteiligt waren.

Die dadurch erzielten Einsparungen im Gesundheitssystem überwogen die Apotheker-Lohnkosten.

ASS in der Primärprävention?

Für die kardiovaskuläre Sekundärprävention ist der Nutzen von ASS gut belegt. Unklar ist jedoch das Nutzen-Risiko-Verhältnis in der Primärprävention, also bei Patienten, die noch keine kardiovaskulären Erkrankungen haben: Zwar reduziert ASS möglicherweise Herz-Kreislauf-Zwischenfälle, ganz sicher aber erhöht es die Blutungsneigung.
 
Ein aktueller Review von CW Nemerovski et al.1 bestätigt erneut die kontroverse Studienlage und die widersprüchlichen Empfehlungen, die verschiedene Leitlinien zu diesem Thema geben.
 
So bleibt nach wie vor die Einzelfallbetrachtung mit der Fragestellung: wie groß ist das kardiovaskuläre Risiko eines (bisher gesunden) individuellen Patienten – ist es so groß, dass es das Blutungsrisiko durch ASS aufwiegt?
 
Verschiedene Scores können zur Einschätzung des individuellen Risikos eines Patienten herangezogen werden. Die o.g. Studie listet die folgenden auf:
 
Der Framingham Risk Score (FRS) berücksichtigt das Alter, Geschlecht, Gesamt-Cholesterol, HDL-Cholesterol,  Blutdruck und das Rauchen und errechnet das 10-Jahres-Risiko für einen Myokardinfarkt. Der Modifizierte Framingham Risk Score schließt zusätzlich noch eine Diabetes-Erkrankung ein.
Von einem hohen Risiko muss ab einem FRS von über 20%, von einem niedrigen bei einem Wert unter 10% ausgegangen werden.
 
Ähnliche – aber in Details durchaus verschiedene – Scores sind der Reynolds Score, ASSIGN score, Framingham stroke risk score, das Systematic Coronary Risk Evaluation (SCORE) system, QRISK scores, und das PROCAM-System.
 
Zusätzlich erhöhen die folgenden Erkrankungen das kardiovaskuläre Risiko und müssen neben den Risikoscores mit berücksichtigt werden: Diabetes mellitus, periphere arterielle Verschlusskrankheit, Aneurysma der Abdominalaorta, symptomatische Stenose der Carotisarterien, chronische Niereninsuffizienz.
Nützlich ist der Überblick, den Nemerovski et al. über die Empfehlungen verschiedener Fachgesellschaften geben:

Fazit: Das Dilemma der fehlenden klaren Empfehlung löst der Review nicht, aber er zeigt die abzuwägenden Faktoren gut auf.
 
1 CW Nemerovski et al., Aspirin for Primary Prevention of Cardiovascular Disease Events. Pharmacotherapy 2012, DOI: 10.1002/phar.1127, published online 27 Sep 2012