Online-Tool für die quantitative Analyse von CYP-Interaktionen

Der „DDI Predictor“ ist ein in der akademischen Version kostenfreies Werkzeug, das quantitative Prognosen der Auswirkungen von Interaktionen über CYP-Enzyme und p-Glykoprotein sowie bei Polymorphismen der zugehörigen Gene und auch bei Leberzirrhose erlaubt. Auch für die Kopplung von Interaktionen mit Polymorphismen oder Zirrhose können Vorhersagen abgerufen werden.

Die Vorhersage basiert auf physiologiebasierten pharmakokinetischen (PBPK- )Modellen und kann auch für Kombinationen von Faktoren erfolgen, für die es noch keine Daten aus klinischen Studien gibt.

Ein Beispiel

Einer Brustkrebspatientin unter Tamoxifen wird Duloxetin 60mg/d neu verordnet. Tamoxifen ist ein Prodrug, das durch CYP 3A4 und 2D6 zum aktiven Metaboliten Endoxifen metabolisiert wird. Duloxetin ist ein moderater 2D6-Inhibitor. Vom starken 2D6-Inhibitor Paroxetin ist bekannt, dass er den Spiegel von Endoxifen um 65-75% senkt. Was heißt das für die aktuelle Verordnung?

Vom DDI Predictor erfahren wir, dass 2D6 einen Anteil von 75% des Tamoxifens metabolisiert. Duloxetin vermindert die 2D6-Aktivität um 79%. Das Verhältnis der Endoxifen-AUC ohne und mit Duloxetin wird mit 0,41 (41%), die 5. und 95. Perzentile mit 0,24 und 0,68 angegeben. Die bisher gut wirksame und verträgliche Tamoxifen-Dosis müsste also um den Faktor 1/0,41=2,4 erhöht werden.

Wie wirkt sich eine zusätzliche Leberzirrhose aus?

Falls die Patientin zudem eine Leberzirrhose aufweist, müssen zwei unterschiedliche Szenarien betrachtet werden:

Im o.g. Beispiel war für die zirrhotische Patientin eine passende Tamoxifendosis gefunden worden, bevor das Duloxetin hinzukommen sollte. Wenn die Zirrhose bereits fortgeschritten ist (Child-Pugh-Score C), ist die metabolische Kapazität inkl. der 2D6-Aktivität eingeschränkt, die Tamoxifendosis trägt dem bereits Rechnung, und eine Interaktion wirkt sich nicht mehr so stark aus. Dementsprechend ändert sich das Verhältnis der Endoxifen-AUC ohne und mit Duloxetin von 0,41 ohne Zirrhose auf 0,45 (CPS A), 0,61 (CPS B) und 0,82 (CPS C). Je höher der Schweregrad der Zirrhose, desto weniger ändert sich die AUC infolge der Interaktion. Die neue Tamoxifendosis für eine Patientin mit einem CPS C müsste bei Ansetzen des Duloxetins nur um den Faktor 1/0,82=1,2 erhöht werden.

Anders ist das, wenn die Patientin das Duloxetin bereits nimmt und Tamoxifen neu hinzu kommen soll. Das AUC-Verhältnis ändert sich dann von 0,41 ohne Zirrhose auf 0,3 (CPS A), 0,2 (CPS B) und 0,14 (CPS C). Die Tamoxifen-Initialdosis muss bei einer Patientin mit Zirrhose im Schweregrad CPS C, die Duloxetin einnimmt, gegenüber der empfohlenen Standarddosis um den Faktor 1/0,14=7 erhöht werden, um wirksame Endoxifenspiegel zu erreichen. Das Ausmaß der notwendigen Dosiserhöhung wirft dann sicherlich die Frage auf, ob es nicht bessere Alternativen als Duloxetin bzw. Tamoxifen gibt, aber das ist eine andere Geschichte.

Der DDI Predictor wird von der Genophar II Working Group unter der Leitung von Michel Tod (Univeristé Lyon) betrieben und wurde an einer Vielzahl von Wirkstoffpaaren, für die klinische Daten vorliegen, validiert. Nutzung, wie üblich, auf eigene Verantwortung.

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Bildnachweis: © A. Hartung / fotolia

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