Das richtige Maß für die Nierenfunktion

Die MHRA empfiehlt [1]:

Für die meisten Wirkstoffe mit renaler Clearance und die meisten Patienten mit durchschnittlichem Körperbau und -gewicht kann die ‚estimated Glomerular Filtration Rate‘ (eGFR) zur Dosisanpassung verwendet werden, die inzwischen auf Laborberichten standardmäßig angegeben wird.

Für einige Wirkstoffe oder Wirkstoffgruppen bzw. Patienten sollte allerdings die Kreatininclearance nach Cockcroft & Gault für die Dosisanpassung verwendet werden:

  • direkte orale Antikoagulanzien (DOAKs)
  • Arzneimittel mit ausgeprägter renaler Clearance und geringer therapeutischer Breite (z.B. Digoxin, Sotalol)
  • Patienten, die nephrotoxische Arzneimittel anwenden (z.B. Vancomycin, Amphotericin B)
  • ältere Patienten (75 und älter)
  • Patienten mit unter- oder überdurchschnittlicher Muskelmasse (BMI <18 kg/m2 oder >40 kg/m2)

Die Dosierung der DOAK anhand der eGFR erhöht das Blutungsrisiko, da die Nierenfunktion tendenziell überschätzt wird. Dieses Risiko ist an Fallbeispielen und UAW-Meldungen belegt [1]. Das Risiko, die tatsächliche Nierenfunktion bei der Schätzung per eGFR zu überschätzen, steigt mit dem Alter: ab 65 Jahren war dies bei bis zu 28%, ab 85 Jahren bei bis zu 58% der Patienten der Fall [2].

Die Schätzung der Nierenfunktion ist mit Online-Rechnern wie www.nierenrechner.de oder https://www.mdcalc.com einfach möglich.

Quellen

[1] MHRA: Prescribing medicines in renal impairment: using the appropriate estimate of renal function to avoid the risk of adverse drug reactions. 18.10.2019. https://www.gov.uk/drug-safety-update/prescribing-medicines-in-renal-impairment-using-the-appropriate-estimate-of-renal-function-to-avoid-the-risk-of-adverse-drug-reactions [Zugriff 18.11.2019] [2] Wood S, et al. Application of prescribing recommendations in older people with reduced kidney function: a cross-sectional study in general practice. Br J Gen Pract 2018; 68: e378–e3879

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Dosisanpassung an Organfunktionen bei Krebspatienten

Welche Wirkstoffdosierungen müssen an die Nieren-, welche an die Leberfunktion angepasst werden?

Eine eingeschränkte Nieren- und / oder Leberfunktion ist nicht so selten bei Krebspatienten – sei es aufgrund der Erkrankung selbst, aufgrund von nephro- oder hepatotoxischen Nebenwirkungen der Therapie oder aufgrund von fortgeschrittenem Alter.

Angesichts der geringen therapeutischen Breite der Krebstherapeutika stellt sich daher häufig die Frage, ob eine solche Erkrankung die Pharmakokinetik des verordneten Wirkstoffs beeinflusst, so dass die Dosis angepasst werden muss.

Das Verständnis der Pharmakokinetik, speziell des Eliminationsweges (renale oder biliäre Exkretion mit oder ohne vorherige hepatische oder anderweitige Metabolisierung) eines Wirkstoffs, ist eine wesentliche Basis für die Einschätzung, ob die Nieren- oder die Leberfunktion oder beide bei der Dosierung berücksichtigt werden müssen.

Keine Regel ohne Ausnahmen

Manchmal sind die Empfehlungen allerdings auch überraschend, z.B. die Notwendigkeit der Dosisanpassung an die Nierenfunktion für Imatinib und Sorafenib, die beide vorrangig hepatisch eliminiert werden. Für Imatinib wurden bei niereninsuffizienten Patienten höhere Plasmaspiegel und mehr Nebenwirkungen gefunden, für Sorafenib stärkere Toxizität bei unveränderten Plasmaspiegeln. In beiden Fällen ist nicht ganz klar, warum das so ist. Erhöhte Plasmaspiegel weisen auf einen pharmakokinetischen Mechanismus hin (evtl. eine veränderte Bindung an α1-saures Glykoprotein, das bei Niereninsuffizienz verstärkt exprimiert wird), Erhöhte Toxizität bei unverändertem Plasmaspiegel auf einen pharmakodynamischen, also veränderte Sensitivität.

Die Autorinnen und Autoren einer kürzlich erschienenen Übersichtsarbeit haben sich die Mühe gemacht, die Dosierungsvorschriften von mehr als 150 onkologischen Wirkstoffen und Studiendaten dazu aus der Literatur durchzugehen und die an Eliminationsstörungen anzupassenden in drei Gruppen einzuteilen: a) solche, die bei eingeschränkter Nierenfunktion niedriger dosiert werden müssen, solche, die an b) eine mild bis moderat und solche, die an c) eine stark eingeschränkte Leberfunktion anzupassen sind.

Für Zytostatika-herstellende Apotheken ist die gesamte Übersicht wichtig, für andere Apotheken vorrangig die Spalte mit den oral verfügbaren Wirkstoffen.

Quelle

Krens SD et al.: Dose recommendations for anticancer drugs in patients with
renal or hepatic impairment. Lancet Oncol 2019; 20: e200–07

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Veranstaltungshinweis:

Falls Sie mehr über angewandte pharmakokinetische Zusammenhänge erfahren möchten: melden Sie sich für unser Seminar an, das am 03. Oktober 2019 startet!

Neue Regeln für Metformin

Die AbkürzungMetformin kann nun auch bei Patienten mit moderat eingeschränkter Nierenfunktion (d.h. bei einer glomerulären Filtrationsrate, GFR, von 30–59 ml/min) eingesetzt werden, um Typ 2-Diabetes zu behandeln. Zu dieser Empfehlung kommt die EMA im Rahmen ihrer Neu-Bewertung der Anwendung von Metformin-haltigen Arzneimitteln [1].

Regeln bisher

Bislang galt bei GFR-Werten unter 45 ml/min eine Kontraindikation, weil Metformin, das ausschließlich renal eliminiert wird (Q0<0,1), bei Niereninsuffizienz kumulieren und dann bei erhöhten Plasmakonzentrationen eine Laktatazidose auslösen kann. Die Dosierungsvorschriften lauten [2]:

  • GFR >60ml/min: maximal 3g Metformin verteilt auf drei Einzelgaben
  • GFR 45-59ml/min: 1g täglich, verteilt auf zwei Einzelgaben (unter Monitoring der Nierenfunktion und nur bei Abwesenheit von Faktoren, die eine Laktatazidse zusätzlich begünstigen, z.B. Herzinsuffizienz, COPD)
  • GFR <45ml/min: absolut kontraindiziert

Die meisten Metformin-Generika enthalten zur Zeit sogar noch eine Kontraindikation ab einer GFR von 60ml/min. Sie werden in der Praxis aber genauso eingesetzt wie das Originalpräpat.

Neue Regeln

Die EMA-Empfehlung lautet jetzt [1]:

  • GFR >60ml/min: maximal 3g Metformin verteilt auf drei Einzelgaben
  • GFR 30-59ml/min: die Dosis ist der Nierenfunktion anzupassen, diese muss mindestens jährlich überprüft werden, und Risikofaktoren für die Laktatazidose sind weiterhin zu berücksichtigen
  • GFR <30ml/min: absolut kontraindiziert

Für Kombinationspräparate mit Metformin, die wegen des Kombinationspartners schon bei höheren GFR-Werten kontraindiziert sind (z.B. SGLT2-Inhibitoren), gelten diese Kontraindikationen natürlich weiterhin.

Nierenfunktion und Dosisanpassung:

Wie weit die Dosis eines Wirkstoffs bei einem Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion reduziert werden muss, hängt vom Wirkstoff und von der Nierenfunktion ab. Die Ermittlung der angepassten Dosis ist Gegenstand unseres Seminars „Arzneimitteltherapie für Patienten mit Eliminationsstörungen“.

 

Quellen

[1] EMA / Committee for Medicinal Products for Human Use: Use of metformin to treat  diabetes now expanded to patients with moderately reduced kidney function. 14 October 2016 (EMA/603690/2016)

[2] Fachinformation Glucophage® (Februar 2015)

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Chronische Niereninsuffizienz: Identifizieren dieser Patienten in der Offizin

Woran erkennt man eigentlich eine chronische Niereninsuffizienz?

Die chronische (sich langsam entwickelnde, nicht umkehrbare) Niereninsuffizienz fällt oft zunächst durch einen Befund von Protein im Urin auf. In Laboruntersuchungen sind dann typischerweise Kreatinin, Harnstoff und Kalium erhöht. Weitere Elektrolyte wie Natrium, Calcium, Magnesium sowie der pH-Wert des Blutes können außerhalb des Normbereichs liegen.

Anhand des Serumkreatinins, (manchmal des Harnstoffs,) des Alters, Geschlechts, Gewichts und der Hautfarbe lässt sich sehr einfach die glomeruläre Filtrationsrate als Kennzahl der Nierenfunktion abschätzen, die eine wichtige Größe für die Dosisanpassung nierenpflichtiger Arzneimittel ist.

Was aber, wenn uns die Laborwerte gar nicht bekannt sind? Aus bestimmten Indikatoren lässt sich mit gewisser Wahrscheinlichkeit auf das Vorliegen einer chronischen Niereninsuffizienz schließen:

Zunächst sind zwei andere Erkrankungen die häufigsten Auslöser einer chronischen Niereninsuffizienz: Hypertonie und Diabetes mellitus. Dann ist im Verlauf der Niereninsuffizienz schon relativ früh die renale Produktion von Erythropoietin und Calcitriol eingeschränkt. Die Folge sind Anämie bzw. eine Störung des Knochenstoffwechsels (renale Osteodystrophie). Die eingeschränkte glomeruläre Filtration führt außerdem zur Ausbildung von Ödemen.

Das Vorliegen dieser Erkrankungen wiederum lässt sich an der Medikation des Patienten erkennen:

  • Antihypertensiva
  • Antidiabetika
  • Erythropoietin oder Eisen/Folsäure/Vit B12-Präparate
  • Calcium/Vitamin D-Präparate
  • Diuretika
  • Kalium bindende Harze (z.B. Elutit®, Resonium®, Sorbisterit®)

Bei Patienten, die diese Arzneimittel verordnet bekommen, lohnt daher immer die Frage, ob der Arzt schon einmal die Nierenfunktion des Patienten bestimmt und dazu etwas gesagt habe. Bejaht der Patient, so ist er evtl. in der Lage und bereit, die o.g. Laborwerte mitzuteilen, die wir für die Dosisanpassung an die Nierenfunktion brauchen. Verneint er, so sollte der Patient seinen Arzt darauf ansprechen, dass eine Untersuchung seiner Nierenfunktion sinnvoll wäre.

von Dorothee Dartsch, CaP Campus Pharmazie GmbH, Hamburg