Das richtige Maß für die Nierenfunktion

Die MHRA empfiehlt [1]:

Für die meisten Wirkstoffe mit renaler Clearance und die meisten Patienten mit durchschnittlichem Körperbau und -gewicht kann die ‚estimated Glomerular Filtration Rate‘ (eGFR) zur Dosisanpassung verwendet werden, die inzwischen auf Laborberichten standardmäßig angegeben wird.

Für einige Wirkstoffe oder Wirkstoffgruppen bzw. Patienten sollte allerdings die Kreatininclearance nach Cockcroft & Gault für die Dosisanpassung verwendet werden:

  • direkte orale Antikoagulanzien (DOAKs)
  • Arzneimittel mit ausgeprägter renaler Clearance und geringer therapeutischer Breite (z.B. Digoxin, Sotalol)
  • Patienten, die nephrotoxische Arzneimittel anwenden (z.B. Vancomycin, Amphotericin B)
  • ältere Patienten (75 und älter)
  • Patienten mit unter- oder überdurchschnittlicher Muskelmasse (BMI <18 kg/m2 oder >40 kg/m2)

Die Dosierung der DOAK anhand der eGFR erhöht das Blutungsrisiko, da die Nierenfunktion tendenziell überschätzt wird. Dieses Risiko ist an Fallbeispielen und UAW-Meldungen belegt [1]. Das Risiko, die tatsächliche Nierenfunktion bei der Schätzung per eGFR zu überschätzen, steigt mit dem Alter: ab 65 Jahren war dies bei bis zu 28%, ab 85 Jahren bei bis zu 58% der Patienten der Fall [2].

Die Schätzung der Nierenfunktion ist mit Online-Rechnern wie www.nierenrechner.de oder https://www.mdcalc.com einfach möglich.

Quellen

[1] MHRA: Prescribing medicines in renal impairment: using the appropriate estimate of renal function to avoid the risk of adverse drug reactions. 18.10.2019. https://www.gov.uk/drug-safety-update/prescribing-medicines-in-renal-impairment-using-the-appropriate-estimate-of-renal-function-to-avoid-the-risk-of-adverse-drug-reactions [Zugriff 18.11.2019] [2] Wood S, et al. Application of prescribing recommendations in older people with reduced kidney function: a cross-sectional study in general practice. Br J Gen Pract 2018; 68: e378–e3879

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Dosisanpassung an Organfunktionen bei Krebspatienten

Welche Wirkstoffdosierungen müssen an die Nieren-, welche an die Leberfunktion angepasst werden?

Eine eingeschränkte Nieren- und / oder Leberfunktion ist nicht so selten bei Krebspatienten – sei es aufgrund der Erkrankung selbst, aufgrund von nephro- oder hepatotoxischen Nebenwirkungen der Therapie oder aufgrund von fortgeschrittenem Alter.

Angesichts der geringen therapeutischen Breite der Krebstherapeutika stellt sich daher häufig die Frage, ob eine solche Erkrankung die Pharmakokinetik des verordneten Wirkstoffs beeinflusst, so dass die Dosis angepasst werden muss.

Das Verständnis der Pharmakokinetik, speziell des Eliminationsweges (renale oder biliäre Exkretion mit oder ohne vorherige hepatische oder anderweitige Metabolisierung) eines Wirkstoffs, ist eine wesentliche Basis für die Einschätzung, ob die Nieren- oder die Leberfunktion oder beide bei der Dosierung berücksichtigt werden müssen.

Keine Regel ohne Ausnahmen

Manchmal sind die Empfehlungen allerdings auch überraschend, z.B. die Notwendigkeit der Dosisanpassung an die Nierenfunktion für Imatinib und Sorafenib, die beide vorrangig hepatisch eliminiert werden. Für Imatinib wurden bei niereninsuffizienten Patienten höhere Plasmaspiegel und mehr Nebenwirkungen gefunden, für Sorafenib stärkere Toxizität bei unveränderten Plasmaspiegeln. In beiden Fällen ist nicht ganz klar, warum das so ist. Erhöhte Plasmaspiegel weisen auf einen pharmakokinetischen Mechanismus hin (evtl. eine veränderte Bindung an α1-saures Glykoprotein, das bei Niereninsuffizienz verstärkt exprimiert wird), Erhöhte Toxizität bei unverändertem Plasmaspiegel auf einen pharmakodynamischen, also veränderte Sensitivität.

Die Autorinnen und Autoren einer kürzlich erschienenen Übersichtsarbeit haben sich die Mühe gemacht, die Dosierungsvorschriften von mehr als 150 onkologischen Wirkstoffen und Studiendaten dazu aus der Literatur durchzugehen und die an Eliminationsstörungen anzupassenden in drei Gruppen einzuteilen: a) solche, die bei eingeschränkter Nierenfunktion niedriger dosiert werden müssen, solche, die an b) eine mild bis moderat und solche, die an c) eine stark eingeschränkte Leberfunktion anzupassen sind.

Für Zytostatika-herstellende Apotheken ist die gesamte Übersicht wichtig, für andere Apotheken vorrangig die Spalte mit den oral verfügbaren Wirkstoffen.

Quelle

Krens SD et al.: Dose recommendations for anticancer drugs in patients with
renal or hepatic impairment. Lancet Oncol 2019; 20: e200–07

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Veranstaltungshinweis:

Falls Sie mehr über angewandte pharmakokinetische Zusammenhänge erfahren möchten: melden Sie sich für unser Seminar an, das am 03. Oktober 2019 startet!

Wechselwirkungen mit Kaliumbindern

Patienten mit Niereninsuffizienz erhalten nicht selten Kaliumbinder, weil sie nicht genug Kalium ausscheiden. Das darin enthaltene Natrium-Polystyrolsulfonat bindet nicht nur Kaliumionen, sondern, wie die FDA gerade mitgeteilt hat, auch etliche häufig verordnete Wirkstoffe. In der Folge sinkt deren Bioverfügbarkeit, und die Wirkung nimmt ab.

Diese Fertigarzneimittel enthalten aktuell lt. MMI Pharmindex Plus Natrium-Polystyrolsulfonat als Wirkstoff:

  • Anti-Kalium Na Granulat
  • CPS-Pulber
  • Elutit®-Granulate und -Pulver
  • Resonium® A
  • Sorbisterit®

Die FDA empfiehlt, zwischen Kaliumbindern und allen anderen oral eingenommenen Arzneimitteln drei Stunden Einnahmeabstand einzuhalten, bei Patienten mit Gastroparese oder anderen Magenentleerungsstörungen sechs Stunden.

Quelle

FDA Drug Safety Communication, 6.9.17

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Neue Regeln für Metformin

Die AbkürzungMetformin kann nun auch bei Patienten mit moderat eingeschränkter Nierenfunktion (d.h. bei einer glomerulären Filtrationsrate, GFR, von 30–59 ml/min) eingesetzt werden, um Typ 2-Diabetes zu behandeln. Zu dieser Empfehlung kommt die EMA im Rahmen ihrer Neu-Bewertung der Anwendung von Metformin-haltigen Arzneimitteln [1].

Regeln bisher

Bislang galt bei GFR-Werten unter 45 ml/min eine Kontraindikation, weil Metformin, das ausschließlich renal eliminiert wird (Q0<0,1), bei Niereninsuffizienz kumulieren und dann bei erhöhten Plasmakonzentrationen eine Laktatazidose auslösen kann. Die Dosierungsvorschriften lauten [2]:

  • GFR >60ml/min: maximal 3g Metformin verteilt auf drei Einzelgaben
  • GFR 45-59ml/min: 1g täglich, verteilt auf zwei Einzelgaben (unter Monitoring der Nierenfunktion und nur bei Abwesenheit von Faktoren, die eine Laktatazidse zusätzlich begünstigen, z.B. Herzinsuffizienz, COPD)
  • GFR <45ml/min: absolut kontraindiziert

Die meisten Metformin-Generika enthalten zur Zeit sogar noch eine Kontraindikation ab einer GFR von 60ml/min. Sie werden in der Praxis aber genauso eingesetzt wie das Originalpräpat.

Neue Regeln

Die EMA-Empfehlung lautet jetzt [1]:

  • GFR >60ml/min: maximal 3g Metformin verteilt auf drei Einzelgaben
  • GFR 30-59ml/min: die Dosis ist der Nierenfunktion anzupassen, diese muss mindestens jährlich überprüft werden, und Risikofaktoren für die Laktatazidose sind weiterhin zu berücksichtigen
  • GFR <30ml/min: absolut kontraindiziert

Für Kombinationspräparate mit Metformin, die wegen des Kombinationspartners schon bei höheren GFR-Werten kontraindiziert sind (z.B. SGLT2-Inhibitoren), gelten diese Kontraindikationen natürlich weiterhin.

Nierenfunktion und Dosisanpassung:

Wie weit die Dosis eines Wirkstoffs bei einem Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion reduziert werden muss, hängt vom Wirkstoff und von der Nierenfunktion ab. Die Ermittlung der angepassten Dosis ist Gegenstand unseres Seminars „Arzneimitteltherapie für Patienten mit Eliminationsstörungen“.

 

Quellen

[1] EMA / Committee for Medicinal Products for Human Use: Use of metformin to treat  diabetes now expanded to patients with moderately reduced kidney function. 14 October 2016 (EMA/603690/2016)

[2] Fachinformation Glucophage® (Februar 2015)

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Tipps zur Selbstmedikation bei Niereninsuffizienz

Selbstmedikation bei Niereninsuffizienz

arznei #89Sind apothekenpflichtige Präparate sicher bei Patienten mit Niereninsuffizienz? Bei welchen muss die Dosis reduziert werden?

Gerade für die nichtsteroidalen Schmerzmittel (NSAIDs) ist beispielsweise bekannt, dass sie die Hämodynamik der Glomeruli in der Niere negativ beeinflussen, weil Prostaglandine die Vasodilatation der afferenten Arteriole bewirken. Bei durch NSAIDs unterdrückter Prostaglandinsynthese ist dieses Gefäß eng gestellt und transportiert weniger Blut in den Glomerulus. Patienten mit Niereninsuffizienz sollten NSAIDs meiden und statt dessen Paracetamol verwenden (sofern es keine Kontraindikationen dafür gibt).

Die „Nierenagentur“ der kanadischen Provinz British Columbia (BC Provincial Renal Agency) hat eine Liste von Empfehlungen zusammengestellt, welche apothekenpflichtigen Arzneimittel in verschiedenen typischen Selbstmedikations-Indikationen sicher sind bzw. vermieden werden sollten, und bei welchen Wirkstoffen die Dosis reduziert werden sollte.

Auch ohne die Kenntnis von Serumkreatinin-Werten oder der glomerulären Filtrationsrate können Risikopatienten an Medikationsdaten identifiziert werden, die auf Krankheiten mit erhöhtem Risiko für Nierenschädigung hinweisen (Antihypertensiva, Antidiabetika) oder auch direkt zur Therapie bei eingeschränkter Nierenfunktion eingesetzt werden (Kombinationen von Diuretika bzw. hochdosierte Schleifendiuretika, Kalium- und Phosphatbinder, Calcitriol, Erythropoietin). Bei diesen Patienten muss auch die Selbstmedikation kritisch überprüft werden.

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Newsletter Nr. 08/2013

Medikation unter der Lupe

Pertuzumab: Warum in fixer Dosis? Die meisten Krebstherapeutika werden individuell dosiert – entweder nach Körpergewicht oder nach Körperoberfläche. Nicht so Pertuzumab (Perjeta®). Hier ist die Dosis auf initial 840mg und anschließend 420mg festgelegt. Grund dafür ist die Tatsache, dass weder das Gewicht noch die Oberfläche die Korrelation zwischen Dosis und Pertuzumab-Plasmakonzentration beeinflussen. Mehr Informationen hier.

 

„Angewandte Pharmakokinetik“ ab Donnerstag erstmals am Start: Das neue Seminar „Angewandte Pharmakokinetik“ startet am kommenden Donnerstag. Es enthält wichtige Grundlagen zum Verständnis der Therapieoptimierung z.B. bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Übergewicht oder bei geriatrischen Patienten. Nähere Informationen zu den Zielen und Inhalten hier hier.

 

HDL als prognostischer Marker: High-density-Lipoprotein (HDL) gilt als „gutes“ Lipoprotein, weil es am Rücktransport von Cholesterol aus der Peripherie zur Leber beteiligt ist. Jedoch Vorsicht: evtl. ist ein hoher Spiegel nicht immer gleichbedeutend mit einer guten Prognose. Eine aktuelle [EXPAND Studie] [1] Dormann H et al., Adverse Drug Events in Older Patients Admitted as an Emergency. Dtsch Arztebl Int 2013; 110(13): 213–9 [/EXPAND] hat gezeigt, dass Niacin zwar die HDL-Konzentration steigen ließ, aber die HDL-Funktion, gemessen an seiner Aufnahmefähigkeit für Cholesterol und seiner antioxidativen Kapazität, war nicht erhöht. Mehr Informationen hier.

 

Seminar „Interpretation von Laborparametern“: Laborparameter sind ein wichtiges Mittel, um die richtige Dosierung für einen Patienten festzulegen, die Wirksamkeit festzustellen oder das Auftreten unerwünschter Wirkungen zu verfolgen. Auch wenn Laborparameter nicht zur Verfügung stehen, ist es hilfreich zu wissen, nach welchen Werten Patienten gezielt gefragt werden sollten. Das Seminar läuft vom 10.10. bis 06.11.13. Mehr Informationen hier.

 

ABDA-Erfahrungsaustausch Medikationsmanagement: Ende August trafen sich Vertreter aller Landesapothekerkammern und -verbände in Berlin, um über Projekte zur Entwicklung des Medikationsmanagements in Deutschland zu beraten. Für Hamburg war Prof. Dr. D. Dartsch eingeladen, die Angebote des Campus Pharmazie vorzustellen und ihre Erfahrung in der berufsbegleitenden Fortbildung einzubringen. Ein wichtiges Fazit des Treffens war: Flächen-deckende, kompetenzorientierte Fortbildungen zum Medikationsmanagement werden sehr dringend gebraucht. Campus Pharmazie leistet mit seinen akkreditierten, evaluierten und industrieunabhängigen E-Learning-Angeboten hier bereits jetzt einen wichtigen Beitrag.

 

Eliminationsstörungen“ und „Altersgruppen„: Diese beiden Seminare greifen besondere Patientengruppen heraus, die Gemeinsamkeiten hinsichtlich typischer Arzneimittel-bezogener Probleme aufweisen. In den Veranstaltungen werden diese Aspekte vorgestellt, diskutiert und die Lösung der Probleme an Fallbeispielen trainiert. „Eliminationsstörungen“ (darunter fallen Nieren- und Leberinsuffizienz und genetische Polymorphismen): 10.10. bis 06.11.13., „Altersgruppen“ (Kinder, Schwangere, Senioren): 07.11. bis 04.12.13.

 

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) und Medikationsfehler (ME) bei Senioren: Eine [EXPAND Studie der Uni Erlangen-Nürnberg] [2] Khera AV et al., The Addition of Niacin to Statin Therapy Improves High-density Lipoprotein Cholesterol Levels but not Metrics of Functionality. J Am Coll Cardiol. 2013, Online-Veröffentlichung am 25.07.13 [/EXPAND] mit 752 Patienten in der Notaufnahme hat gezeigt, dass Senioren über 65 häufiger von UAW und den Folgen von ME betroffen sind als jüngere Patienten: von den Patienten mit mindestens einer UAW waren mehr als zwei Drittel älter als 65. Als ME galten fehlende Indikation, absolute Kontraindikation, falsche Dosierung, falsche Einnahme und Doppelverordnungen. Diese führten bei Senioren dreimal häufiger zu manifesten Beschwerden als bei Jüngeren. Andere Studien haben gezeigt, dass nicht nur ME, sondern auch bis zu 50% der UAW vermeidbar sind.

 

Nicht vergessen: Das nächste Online-Case-Training (eine Woche – drei Fälle): 14.-20.11.2013. Jetzt anmelden!

 

Mit spätsommerlichen, kollegialen Grüßen,

Prof. Dr. Dorothee Dartsch (Klinische Pharmazie)
Jasmin Hamadeh (Mediendidaktik und Lernorganisation)

genannte Studien:

[1] Dormann H et al., Adverse Drug Events in Older Patients Admitted as an Emergency. Dtsch Arztebl Int 2013; 110(13): 213–9

[2] Khera AV et al., The Addition of Niacin to Statin Therapy Improves High-density Lipoprotein Cholesterol Levels but not Metrics of Functionality. J Am Coll Cardiol. 2013, Online-Veröffentlichung am 25.07.13

Fallbeispiel „Herzglykosid“: Lösung

Hier ist die Auflösung des Fallbeispiels „Herzglykosid“:

Zunächst mal fallen die möglichen Interaktionen ins Auge: Der Acetyldigoxin-Spiegel wird p-Glykoprotein-vermittelt durch Verapamil, seine Wirksamkeit/Toxizität über Furosemid (via Hypokaliämie) und Pantoprazol (via Hypomagnesiämie) gesteigert. Die Hypokaliämie kann durch die mineralcorticoide Wirkung von Prednisolon weiter verstärkt werden.

Außerdem gibt es gegensätzliche Effekte auf das Phenprocoumon: Verapamil erhöht den Plasmaspiegel (via Cyp 1A2 und 3A4), Prednisolon senkt ihn (via Cyp 3A4), erhöht die Gerinnungsfähigkeit des Blutes und setzt die Gefäßstabilität herab. Der Nettoeffekt auf das Blutungs- und Thromboserisiko ist kaum abzuschätzen und auch nicht allein aus dem INR-Wert ableitbar.

Verapamil steigert darüber hinaus den Prednisolonspiegel (via Cyp 3A4 und p-Glykoprotein), und sein eigener Plasmaspiegel wird durch Prednisolon gesenkt (via Cyp 3A4) und durch Digoxin erhöht (via p-Glykoprotein).

Abgesehen von Interaktionen ist die Herzglykosiddosierung (Novodigal enthält 0,2mg Acetyldigoxin, Normdosis ist 1-1,5 Tbl. pro Tag) angesichts einer mutmaßlichen Niereninsuffizienz (erkennbar am Furosemid) vermutlich zu hoch. Zur Verbesserung der Compliance könnte ein retardiertes Verapamilpräparat eingesetzt werden, das statt dreimal nur zweimal täglich genommen werden muss.

In diesem Fall könnte man davon ausgehen, dass…

  1. der Arzt im Entlassungsbrief sicherlich über eventuell noch vorzunehmende Untersuchungen und „Feinjustierungen“ unterrichtet wurde.
  2. das Ganze minderdramatisch ist, weil ja nur Überwachung / Anpassung als Kategorie angegeben ist.
  3. die im Krankenhaus sicher schon alles korrekt überwacht und eingestellt haben.

In Wirklichkeit verstärken sich hier ja Wechselwirkungen zu einem insgesamt doch vielleicht sehr deutlichen Effekt auf den Blutspiegel und die Wirkung der Herzglykoside. Und dann auch noch mit einem verzögerten Effekt von Verapamil auf das Acetyldigoxin, der sich innerhalb von 2 Wochen noch entwickeln kann.

Der Arzt war über einen telefonischen Hinweis sehr dankbar, offensichtlich war er von Krankenhaus bis zu diesem Zeitpunkt noch nicht informiert worden.

Der Fall ist also komplizierter als er auf den ersten Blick aussieht.

von Carola Schmidt, Hannover – danke dafür!