Newsletter Nr. 01/2021

Antikonvulsiva in der Schwangerschaft: In einer aktuellen Bewertung der Datenlage zu Fehlbildungen und Störungen der kindlichen neurologischen Entwicklung durch Antikonvulsiva während der Schwangerschaft hat die britische Commission on Human Medicines eine Empfehlung abgegeben, welche Wirkstoffe bevorzugt eingesetzt werden sollten. Die Empfehlungen haben wir für Sie zusammengestellt.

Und die Analgetika? Etwa 60% der Schwangeren verwenden in der Schwangerschaft OTC-Analgetika. Das ist lt. einer Auswertung der Aberdeen Maternity and Neonatal Databank mit einem höheren Risiko für das ungeborene Kind assoziiert. Wir haben die Auswertung für Sie zusammengefasst und berichten, welche Risiken erhöht sind und welches Analgetikum diese Assoziation nicht zeigt.

Achtung pharmakodynamische Interaktionen: Bei Patienten, die Gerinnungshemmer einnehmen, besteht ein erhöhtes Risiko, durch eine Interaktion vom schmalen Grat zwischen Thrombose und Blutung abzukommen. Welche Interaktionen besonders relevant für die Praxis sind, haben wir für Sie anhand einer frisch publizierten Studie zusammengestellt.

Interessantes Tool für pharmakokinetische Interaktionen: Der „DDI Predictor“ ist ein in der akademischen Version kostenfreies Werkzeug, das quantitative Prognosen der Auswirkungen von Interaktionen über CYP-Enzyme und p-Glykoprotein sowie bei Polymorphismen der zugehörigen Gene und auch bei Leberzirrhose erlaubt. Auch für die Kopplung von Interaktionen mit Polymorphismen oder Zirrhose können Vorhersagen abgerufen werden. Im Blog haben wir eine relevante Interaktion in der Kombination mit einer Leberzirrhose durchgespielt.

Medikationsanalyse einführen, aber wie? Die Evidenz für den klinischen und ökonomischen Nutzen von Medikationsanalysen wird international immer besser. Dennoch werden Modellprojekte wie z. B. ARMIN, ATHINA und Apo-AMTS nicht automatisch in die Regelversorgung übernommen. Welche Rolle die Inhaber*innen von Apotheken dabei spielen, untersuchen wir derzeit gemeinsam mit unseren Kooperationspartnern in Aberdeen. Wie Sie Ihre persönliche Einschätzung in die Studie einfließen lassen können, erfahren Sie in unserem Blog.

Fachapotheker-Akkreditierungen: Nach den Seminaren „Besondere Altersgruppen“ und „Arzneimittelinteraktionen“ hat nun auch das Seminar „Literaturrecherche und Arzneimittelinformation“ die Akkreditierung für die Weiterbildung erhalten, und zwar beim Fachapotheker für Allgemeinpharmazie, Klinische Pharmazie und Arzneimittelinformation. Welche Seminare abgedeckt sind, lesen Sie auf unserer Website.

Seminar-Fahrplan 2. Hj. 2021: Nach der Sommerpause starten wir mit dem Seminar „Medizinische Literaturrecherche und Arzneimittelinformation“ (02.09. – 29.09.2021). Darauf folgen die „Angewandte Pharmakokinetik“ (14.10. – 10.11.2021) und die „Unerwünschten Arzneimittelwirkungen und Pharmakovigilanz“ (18.11. – 15.12.2021). Sie sind uns herzlich willkommen – melden Sie sich an.

Wir wünschen allen Kolleginnen und Kollegen erholsame Sommerwochen unter blauem Himmel. Bleiben Sie gesund!

Jasmin Hamadeh
(Mediendidaktik)
und das
Dr. Dorothee Dartsch
(Klinische Pharmazie)
Campus-Team

Details zu allen Themen auf unserer Website. Die hellblau hervorgehobenen Begriffe sind mit den entsprechenden Internetseiten verlinkt.

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OTC-Analgetika: Risiko in der Schwangerschaft

Der Gebrauch von OTC-Analgetika in der Schwangerschaft ist lt. einer Auswertung der Aberdeen Maternity and Neonatal Databank mit einem höheren Risiko für das ungeborene Kind assoziiert. Die Frage, ob ein Kausalzusammenhang besteht oder ob hinter der Analgetika-Einnahme und dem erhöhten Risiko eine andere, gemeinsame Ursache steckt, kann eine solche Auswertung allerdings nicht beantworten.

Die Datenauswertung umfasst 151.141 zwischen 1985 und 2015 dokumentierte Schwangerschaften und wurde bei der Tagung der European Society of Human Reproduction and Embryology als Posterbeitrag präsentiert.

Insgesamt verwendeten 29% der Frauen während der Schwangerschaft OTC-Analgetika (Paracetamol, ASS, Diclofenac, Naproxen, Ibuprofen) einzeln oder in Kombination. Über die letzten sieben Jahre der Studie nahm dieser Anteil allerdings auf 60% zu. Wurden diese Analgetika eingenommen, stiegen folgende Risiken an:

  • Neuralrohrdefekt: adjustiertes Odds Ratio (aOR) 1,64 (95% Konfidenzintervall 1,08-2,47)
  • Aufnahme auf Neugeborenenstation: aOR 1,57 (1,51-1,64)
  • Neonataler Tod: 1,56 (1,27-1,93)
  • Frühgeburt: aOR 1,50 (1,43-1,58)
  • APGAR-Score<7 n. 5min: aOR 1,48 (1,35-1,62)
  • Totgeburt: aOR 1,33 (1,15-1,54)
  • Geburtsgewicht <2500g: aOR 1,28 (1,20-1,37)
  • Hypospadie (nur männl. Kinder): aOR 1,27 (1,05-1,54)
  • APGAR-Score<7 n. 1min: aOR 1,18 (1,13-1,23)
  • Geburtsgewicht >4000g: 1,09 (1,05-1,13)

Der Gebrauch von Paracetamol allein war nicht mit einem erhöhten Risiko für diese Vorkommnisse assoziiert. Die Rate an Totgeburten unter Diclofenac allein war reduziert (aOR 0,59; 0,41-0,87).

Die Angaben zum Analgetika-Gebrauch waren selbst-berichtet und enthielten keine Details zur Häufigkeit und Dosierung. Der Beobachtungszeitraum umfasste nur die Neugeborenen-Periode, so dass Langzeitfolgen hier nicht berichtet werden. Andererseits ist dies nach Aussage der Autor*innen eine der umfassendsten Studien zur Auswirkung von Analgetika in der Schwangerschaft.

Ihre Schlussfolgerung: Das erhöhte Risiko der Anwendung von OTC-Analgetika in der Schwangerschaft verlangt eine besonders sorgfältige Beratung in dieser Situation.

Da es sich um frei verkäufliche Präparate handelt, muss diese vor allem in den Apotheken erfolgen.

Zu diesem Thema passen unsere Seminare „Arzneimitteltherapie bei Patienten besonderer Altersgruppen“ und „Medizinische Literaturrecherche und Arzneimittelinformation„.

Quelle:

A. Zafeiri et al.: Maternal over-the-counter analgesics use during pregnancy and adverse perinatal outcomes: cohort study of 151,141 singleton pregnancies. Abstract P-732, 37th Virtual Annual Meeting of the European Society of Human Reproduction and Embryology.

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Medikationsanalyse einführen, aber wie?

Stellschrauben für eine erfolgreiche Implementierung

In vielen Ländern ist die Medika­tionsanalyse als honorierungsfähige Leistung in öffentlichen Apotheken längst etabliert. Die Evidenz ist zunehmend gut belegt. Medika­tionsanalysen konnten Arzneimittel-bezogene Probleme reduzieren, verbesserten klinische Parameter wie den Blutdruck, Blutfettwerte und Blutzuckerspiegel, reduzierten die Anzahl ungeplanter Krankenhauseinweisungen und halfen, Kosten im Gesundheitswesen zu senken. Trotz solcher eindrucksvoller Belege ist die Übernahme von Modellprojekten wie z. B. ARMIN, ATHINA und Apo-AMTS in die Regelversorgung kein „Selbstläufer“, sondern hängt von vielen Faktoren ab.

In einer systematischen Übersichtsarbeit zur Frage, welche begünstigenden und hemmenden Faktoren für die Implementierung der Medikationsanalyse als Dienstleistung in der öffentlichen Apotheke bekannt sind, haben Dorothee Michel und Dorothee Dartsch aus Hamburg sowie Anita Weidmann und Antonella Tonna aus Aberdeen 23 Studien aus neun Ländern ausgewertet.

Die Arbeit befindet sich derzeit bei der Fachzeitschrift Research in Social and Administrative Pharmacy in der Begutachtung. Vorab ist ein Kurzbericht in der Deutschen Apothekerzeitung erschienen (DAZ 21/2021).

Studie zur Perspektive der Apothekenleiter*innen auf die Medikationsanalyse – machen Sie mit!

Hier in Deutschland werden die Apotheken­leiter*innen entscheiden, ob sie die Medikationsanalyse in ihren Betrieben anbieten wollen. Deshalb sollen ihre Sichtweisen im nächsten Schritt in einer Interview-Studie genauer erforscht werden. Als Apothekenleiter*in können Sie daran teilnehmen!

Medikationsanalysen ja oder nein, keinerlei oder ganz viel Erfahrung. Egal, wie Sie dazu stehen, wir möchten wissen, was Sie bewegt, und laden Sie zu unserer Studie ein. Über den QR-Code oder diesen Link gelangen Sie zu einer kurzen Umfrage (9 Fragen; 2 Minuten Zeitbedarf), in der Sie uns Ihre Kontaktdaten für die Teilnahme an einem knapp 30-minütigen Online-Interview mitteilen können.

Leiten Sie diesen Beitrag sehr gerne an Apothekenleiterinnen und -leiter weiter, die Interesse an einer Teilnahme haben könnten. Wir freuen uns auf rege Beteiligung!

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Interaktionsseminar in der Weiterbildung akkreditiert

Auch für den neuen Seminarspiegel in der Weiterbildung zum Fachapotheker für Allgemeinpharmazie ist unser Interaktionsseminar akkreditiert, und zwar als

Seminar A.6 „Interaktionsmanagement in der Apotheke“ mit 8 Stunden.

Es geht vor allem um die Bewertung von Aussagen verschiedener Datenbanken und die Bewertung der Relevanz. Und auf der Basis natürlich um die Abwägung verschiedener Lösungsvorschläge.

Das Seminar beginnt am 27.05. und endet am 23.06.2021. Falls Sie sich gerade fragen, wie man neben dem Beruf noch vier Wochen am Stück ein Seminar absolvieren soll, sehen Sie sich unsere Leitidee von der Vereinbarkeit an. Sie teilen Ihre Zeit frei ein, es gibt wirklich(!) keine Fixtermine. Melden Sie sich hier an.

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Newsletter Nr. 04/2020

Sensitivität und Spezifität von Tests: Kein Testverfahren liegt zu 100% richtig. Ein Teil der Ergebnisse wird positiv sein, obwohl der Getestete das, worauf getestet wurde, nicht hat. Genauso wird der Test bei einem Teil derjenigen mit dem fraglichen Merkmal negativ sein. Nehmen wir an, Peter hat einen Corona-Test machen lassen, das Ergebnis ist positiv. Was heißt das für ihn? Dieser Frage gehen wir in unserem Blog nach.

Biotin stört Bestimmung von Laborwerten: Herzinfarkt, obwohl das Troponin T unauffällig ist? Verdacht auf Hyperthyreose ohne klinische Symptome? Bei Patienten, die Biotin einnehmen, kann das passieren, denn Biotin verfälscht die Bestimmung von Troponin, TSH und anderen Laborwerten, wenn sie auf Streptavidin-Basis gemessen werden. Einzelheiten dazu finden Sie in unserem Blog.

Bestimmung von Tumormarkern: Zwischen gebotener diagnostischer Sorgfalt und Überdiagnostik ist manchmal wenig Raum. Bei einer 50-jährigen Patientin mit diversen Vorerkrankungen wurde wegen neu aufgetretenem Unwohlsein und Appetitlosigkeit der Verdacht auf ein Ovarialkarzinom formuliert und der Tumormarker Ca-125 gemessen. Dieser Wert lag sechsfach über dem oberen Referenzwert. Welche Folgen dies hatte, wie das Vorgehen zu bewerten ist und wann der Ca-125 gemessen werden soll, lesen Sie in unserem Blog.

Cholesterolsenkung: Auch im Alter noch nützlich? Erhöhte LDL-Cholesterol-Werte sind weithin als kausaler Risikofaktor für Atherosklerose und Myokardinfarkt akzeptiert. Leitlinien sehen in ihnen für alle Altersgruppen zwischen 40 und 75 Jahren eine Indikation zur Primärprävention. Allerdings wird der klinische Nutzen einer Cholesterol-senkenden Pharmakotherapie in höherem Lebensalter angesichts der kürzer werdenden erwartbaren weiteren Lebenszeit oft bezweifelt. Zu diesem Thema wurden aktuell drei neue Studien vorgelegt. In unserem Blog haben wir die wichtigsten Ergebnisse für Sie zusammengefasst.

Workshop-Termin: Der nächste Falldiskussions-Workshop findet am 24.04.2021 von 10 bis 18:30 statt. Da die Covid-Entwicklung nicht absehbar ist, wird er online stattfinden, wie der letzte Workshop. Wie bitte, ganztägiger Online-Workshop? Funktioniert das? Ja, siehe Evaluationsbeitrag. Hier melden Sie sich an.

Fachapotheker-Akkreditierungen: Im nächsten Jahr führen wir unser Altersgruppenseminar wieder zweigleisig durch. Die Themen Geriatrie und Pädiatrie sind immer dabei, wählen kann man zwischen Neurologie & Psychiatrie oder Schwangerschaft & Stillzeit. Akkreditierungen sind beantragt für die Seminare A.1, A.9., A.10 und A.11 in der Allgemeinpharmazie (A.1 und A.10 je nach gewähltem Gleis) sowie für das Seminar 6 im „Medikationsmanagement im Krankenhaus“. Auch anerkannt im Masterstudium Clinical Pharmacy Practice.

Seminar-Fahrplan 2021: Unser Fahrplan für das nächste Jahr sieht das erwähnte Altersgruppenseminar für den Start vor. Los geht es am 21.01.2021. Ab 18.03.2021 folgt das Seminar „Interpretation von Laborparametern“.

Nach diesem ungewöhnlichen Jahr voller Herausforderungen wünschen wir allen Kolleginnen und Kollegen erholsame Feiertage und einen unbeschwerten Jahreswechsel. Bleiben Sie gesund!

Jasmin Hamadeh ——Dr. Dorothee Dartsch
(Mediendidaktik)-__—-(Klinische Pharmazie)
mit dem Campus-Team

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Cholesterolsenkung: Auch im Alter noch nützlich?

Obwohl erhöhte LDL-Cholesterol-Werte weithin als kausaler Risikofaktor für Atherosklerose und Myokardinfarkt akzeptiert sind und Leitlinien in ihnen für alle Altersgruppen zwischen 40 und 75 Jahren eine Indikation zur Primärprävention sehen, wird der klinische Nutzen einer Cholesterol-senkenden Pharmakotherapie in höherem Lebensalter angesichts der kürzer werdenden erwartbaren weiteren Lebenszeit oft bezweifelt. Gleichzeitig steigt im Alter – vor allem unter einer Polymedikation – das Risiko unerwünschter Wirkungen, so dass häufig postuliert wird, das Nutzen-Risiko-Verhältnis werde „von beiden Seiten“ ungünstiger. Ohne Evidenz aus klinischen Studien lässt sich allerdings nicht entscheiden, ob das tatsächlich so ist.

Drei neue Studien dazu

Kürzlich sind drei Studien erschienen, die den Nutzen einer Cholesterol-senkenden Therapie im höheren Lebensalter untersucht haben. Wir stellen sie im Folgenden vor:

Gencer B et al.: Efficacy and safety of lowering LDL cholesterol in older patients: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. [1]

Dies ist ein Systematischer Review und eine Metaanalyse der veröffentlichten randomisierten klinischen Studien der Jahre 2015 bis 2020 in denen (auch) Patienten ≥75 Jahre mit Statin, Ezetimib oder PCSK9-Inhibitor behandelt wurden und schwerwiegende vaskuläre Vorkommnisse (kardial bedingter Tod, akutes Koronarsyndrom inkl. Myokardinfarkt, Schlaganfall oder Eingriffe zur koronaren Revaskularisation), der Endpunkt waren.

21.492 Patienten in den eingeschlossenen 29 Studien (8,8% der gesamten Studienpopulation) waren ≥75 Jahre. 54,7% wurden mit einem Statin, 28,9% mit Ezetimib und 16,4% mit einem PCSK9-Inhibitor behandelt. Das Follow-up lag zwischen 2,2 und 6,0 Jahren. In der Meta-Analyse reduzierte die Cholesterolsenkung das Risiko für die genannten Endpunkte (Komposit sowie jeder einzelne) im Mittel um 26% (RR 0,74 [95% CI 0,61–0,89]; p=0·0019). Das Ausmaß war in der Gruppe der ≥75-Jährigen nicht signifikant anders als bei Jüngeren.

Die Autoren schlussfolgern, dass Ältere genauso von einer Cholesterolsenkung profitieren wie Jüngere.

Finanzierung der Studie: keine

Yourman LC et al.: Evaluation of Time to Benefit of Statins for the Primary Prevention of Cardiovascular Events in Adults Aged 50 to 75 Years A Meta-analysis. [2]

Dis ist die Meta-Analyse eines systematischen Reviews aus 2013 mit den 8 seither veröffentlichten randomisierten kontrollierten Studien. Ziel der Meta-Analyse war, die „time to benefit“ einer Statintherapie bei Patienten zwischen 50 und 75 Jahren bezogen auf das erste schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignis (‚MACE‘ – kardial bedingter Tod, Myokardinfarkt, Bypass-OP, stationäre Aufnahme wegen Herzinsuffizienz oder erneute PTCA) zu ermitteln. Hier ist die Studienpopulation folglich etwas jünger als in den beiden anderen hier vorgestellten Studien.

Ausgewertet wurden 65 383 Patienten (2/3 Männer), im Mittel zwischen 55 und 69 Jahre über einen mittleren Follow-up-Zeitraum von 2 bis 6 Jahren. Die mittleren LDL-C-Werte in den Studien lagen am Beginn zwischen 108 und 192mg/dl. 22% erhielten eine niedrig potente Therapie (Lovastatin 20-40 oder Pravastatin 10-20mg/d), 51% eine mittelgradig potente Therapie (Pravastatin 40, Atorvastatin 10 oder Rosuvastatin 10mg/d) und 27% eine hoch potente Therapie (Rosuvastatin 20mg/d). Es ist nicht angegeben, wie weit die Werte unter der Therapie sanken. Die Dauer der Cholesterol-senkenden Behandlung, die nötig war, um ein erstes o.g. Ereignis zu verhindern lag bei einer ‚Number needed to treat‘ (NNT) von 100 bei 2,5, einer NNT von 200 bei 1,3 und einer NNT von 500 bei 0,8 Jahren.

Der Nutzen der Statintherapie nahm mit der Dauer der Therapie stetig zu: Nach 1 Jahr verhinderte sie je 100 behandelte Patienten 0,3 ‚MACEs‘, nach 3 Jahren 1,3 und nach 5 Jahren 2,5.

In der Diskussion werden Beobachtungsstudien zur Statintherapie an Real-World-Populationen zitiert, die gezeigt haben, dass 10% bis 25% derjenigen, die ein Statin anwenden, muskuläre Beschwerden zeigt.

Eine Meta-Analyse ist ein generalisierender Ansatz. Für Patienten mit Co-Morbiditäten kann es sinnvoller sein, nach solchen Einzelstudien zu gehen, die ein passendes Studienkollektiv untersucht und insofern eine höhere externe Validität haben. Beispielsweise hat eine Studie mit älteren Diabetikern eine kürzere „time to benefit“ für eine NNT von 100 gezeigt, nämlich nur 1,4 Jahre. Bei Patienten, die eine niedrig potente Statintherapie anwenden, passt dagegen vielleicht eine andere Studie besser, in der unter Paravastatin 10-20mg/d eine „time to benefit“ von 6,5 Jahren ermittelt wurde.

Die Schlussfolgerung der Autoren lautet, dass Statine in der Primärprävention bei 50-75-Jährigen auf der Basis einer NNT von 100 ein erstes schwerwiegendes unerwünschtes kardiovaskuläres Ereignis verhindern können, sofern die weitere Lebenserwartung mehr als 2,5 Jahre beträgt.

Finanzierung der Studie: NIH, Veterans‘ Affairs (VA) Health Services Research & Development, San Francisco VA Health Care System

Mortensen MB et al.: Elevated LDL cholesterol and increased risk of myocardial infarction and atherosclerotic cardiovascular disease in individuals aged 70–100 years: a contemporary primary prevention cohort [3]

Hier wurde eine nicht-interventionelle Kohortenstudie mit Menschen zwischen 10 und 100 Jahren durchgeführt, die am Beginn der Studie weder Atherosklerose noch zuvor einen Myokardinfarkt erlitten hatten. Mittlere Follow-up-Zeit 7,7 Jahre. Im Schnitt war das Risiko für einen Myokardinfarkt pro 1mmol/l Anstieg des LDL-Cholesterols um den Faktor 1,34 erhöht. Wenn das LDL-Cholesterol über 5 mmol/l lag, war das hinsichtlich Alter, Geschlecht, Rauchen, HDL-Cholesterol, Hypertonie, Body-Mass Index und Nierenfunktion adjustierte Risiko für einen Myokardinfarkt gegenüber einem Wert von unter 3mmol/l bei 70-79-Jährigen um den Faktor 1,82 und bei 80-100 um den Faktor 2,99 erhöht.

Für eine moderat-intensive Statintherapie wurde die 5-Jahres-NNT, um einen Herzinfarkt zu vermeiden, in der Studie für Personen zwischen 80 und 100 Jahren mit 80, zwischen 70 und 79 mit 145, zwischen 60 und 69 Jahren auf 261, zwischen 50 und 59 Jahren mit 439 und zwischen 20 und 49 Jahren mit 1107 berechnet.

Die Autoren schlussfolgern, dass das Risiko für Myokardinfarkt und atherosklerotisch bedingte Erkrankungen mit höherem Lebensalter steigt und die NNT einer cholesterolsenkenden Therapie mit zunehmendem Alter günstiger wird.

Finanzierung der Studie: keine

Fazit

Zusammengenommen weisen die Studien darauf hin, dass Maßnahmen zur Senkung eines erhöhten Cholesterolspiegels auch im höheren Lebensalter noch einen Nutzen aufweisen. Keine der Studien ist eine randomisierte klinische Studie, die einzige Studienform, die den Nutzen tatsächlich belegen könnte. Andererseits beinhalten die Studienergebnisse die Daten von mehreren Tausend Patienten, was einzelne kontrollierte Studien selten leisten können. Außerdem scheint keine der Studien durch einen pharmazeutischen Hersteller finanziert zu sein. Mehr Sicherheit könnte die australische STAREE-Studie bringen: „A Clinical Trial of STAtin Therapy for Reducing Events in the Elderly“ (NCT02099123), die voraussichtlich in ca. 3 Jahren (Dez. 2023) beendet ist und in 2 Jahren (Dez. 2022) erste Zwischenergebnisse liefern soll.

Quellen

[1] Gencer B et al.: Efficacy and safety of lowering LDL cholesterol in older patients: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet 2020; November 10 (online). https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32332-1

[2] Yourman LC et al.: Evaluation of Time to Benefit of Statins for the Primary Prevention of Cardiovascular Events in Adults Aged 50 to 75 Years. A Meta-analysis. JAMA Intern Med. doi:10.1001/jamainternmed.2020.6084 Published online November 16, 2020

[3] Mortensen MB et al.: Elevated LDL cholesterol and increased risk of myocardial infarction and atherosclerotic cardiovascular disease in individuals aged 70–100 years: a contemporary primary prevention cohort. Lancet 2020; 396:1644–52

Seminare zum Thema: Arzneimitteltherapie für besondere Altersgruppen, Literaturrecherche und Arzneimittelinformation

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Positiver Test – was heißt das?

Kein Testverfahren liegt zu 100% richtig. Ein Teil der Ergebnisse wird positiv sein, obwohl der Getestete das, worauf getestet wurde, nicht hat (falsch Positive). Genauso wird der Test bei einem Teil derjenigen mit dem fraglichen Merkmal negativ sein (falsch Negative).

Ein guter Test liegt natürlich in beide Richtungen möglichst selten falsch. Oft ist es aber so, dass ein Test, der besonders empfindlich und zuverlässig ist, immer mal ein paar falsch positive Ergebnisse produziert. Umgekehrt liefert ein Test, der entwickelt wurde, um Verwechslung mit ähnlichen Merkmalen sicher auszuschließen, hin und wieder falsch negative Ergebnisse.

Nehmen wir an, es ginge um einen Corona-Antigentest, der Aufschluss geben soll, ob jemand mit SARS-CoV2 infiziert ist oder nicht. Peter hat einen Abstrich und Test machen lassen, das Ergebnis ist positiv. Was heißt das für ihn?

Nebenbei: Eine Liste der aktuell verfügbaren Corona-Antigentests mit Angaben zur Sensitivität und Spezifität findet sich auf den Seiten des BfArM. Die Spannweite der Testqualität liegt im Moment bei der Sensitivität zwischen 80 und 98%, bei der Spezifität zwischen 97 und 100%.

Sagen wir, der verwendete Test hat eine Sensitivität von 94% und eine Spezifität von 97%.

Die Sensitivität beschreibt den Anteil der wahren Positiven unter den Infizierten. 94% Sensitivität heißt, 94 von 100 Corona-Infizierten haben mit diesem Test ein positives, 6 ein (falsch) negatives Ergebnis.

Die Spezifität beschreibt den Anteil der wahren Negativen unter den Gesunden. 97% Spezifität heißt, 97 von 100 nicht infizierten Personen haben ein negatives, 3 ein (falsch) positives Ergebnis.

Was Sensitivität und Spezifität aussagen

Bei hoher Sensitivität bedeutet ein negativer Test, dass eine Infektion mit großer Sicherheit ausgeschlossen werden kann, weil es nur wenig falsch negative Befunde gibt. Umgekehrt sagt bei hoher Spezifität ein positives Testergebnis aus, dass wahrscheinlich eine Infektion vorliegt. Wenn man vermeiden möchte, dass jemand durch Sorglosigkeit aufgrund eines falsch negativen Ergebnisses andere ansteckt, sollte der Test eine möglichst hohe Sensitivität haben. Würde man niemanden zu Unrecht in Quarantäne schicken wollen, wäre eine hohe Spezifität erstrebenswert.

Die Frage, die Peter sich stellt, ist: „Wie groß ist angesichts des positiven Tests die Wahrscheinlichkeit, tatsächlich infiziert zu sein?“ Diese Frage kann anhand der Sensitivität und Spezifität nicht beantwortet werden. Was wir dafür brauchen, sind positive und negative Vorhersagewerte, die sich auf die Zahl der Getesteten beziehen.

Der positive Vorhersagewert (PPV) ist der Anteil der wahr Positiven an allen positiven Testergebnissen, anders gesagt, der Anteil positiv Getesteter, die auch wirklich infiziert sind. Der negative Vorhersagewert (NPV) ist der Anteil der wahr negativen an allen negativen Testergebnissen, d.h. der Anteil negativ Getesteter, die tatsächlich nicht infiziert sind.

PPV und NPV sind – anders als Sensitivität und Spezifität – für einen bestimmten Test nicht unveränderlich, sondern hängen von der Prävalenz der Erkrankung ab. Da wird es jetzt ein bisschen komplizierter.

Die folgende Abbildung verdeutlicht Peters Situation innerhalb einer Bevölkerung, die einmal eine Prävalenz der Infektion von 20% hat (A) sowie einmal von 80% (B). Der Test hat nach wie vor eine Sensitivität von 94% und eine Spezifität von 97%.

Im Szenario A sind 90,5% der positiv Getesteten infiziert, im Szenario B 98,7%. Mit seinem positiven Test hat Peter also bei einer Prävalenz von 20% eine Wahrscheinlichkeit von 90,5%, tatsächlich infiziert zu sein. Wenn die Prävalenz höher ist, bei den 80% aus dem Szenario B, ist auch die Wahrscheinlichkeit höher, dass er wirklich infiziert ist, nämlich 98,7%.

Nehmen wir an, Heidi hat ein negatives Testergebnis erhalten. Bei einer Prävalenz von 20% beträgt die Wahrscheinlichkeit, dass sie wirklich nicht infiziert ist, 98,7%. Liegt die Prävalenz dagegen bei 80%, ist diese Wahrscheinlichkeit geringer, nämlich nur 79,2%.

Generell gilt: Mit steigender Prävalenz steigt auch der PPV, weil es weniger falsch positive auf jedes wahre positive Ergebnis gibt. Gleichzeitig sinkt der NPV, weil weniger wahre auf jedes falsch negative Ergebnis kommen.

Einfluss der Testbedingungen

Beim ungezielten Corona-Screening einer repräsentativen Stichprobe aus der Bevölkerung ist die Prävalenz gering, aktuell bei ca. 0,4%. Der PPV ist bei einer solchen Teststrategie niedrig. Mit dem oben gewählten Test würde er bei 12% liegen, d.h. jemand mit einem positiven Testergebnis ist nur mit 12%iger Wahrscheinlichkeit wirklich infiziert. Werden aber nur diejenigen getestet, die Symptome haben oder mit jemandem in Kontakt waren, der infiziert ist, erhöht sich die Prävalenz innerhalb dieser ausgewählten Population. Steigt die Prävalenz durch diese Maßnahme z.B. auf immer noch niedrige 10%, erhöht sich der PPV bereits auf 78%.

Wird der Nasen-Rachen-Abstrich nicht richtig durchgeführt und bleibt zu oberflächlich, sinkt die Sensitivität des eingesetzten Tests. Mit unserem Beispieltest liegt die Sensitivität dann nicht mehr bei 94%, sondern vielleicht nur noch bei 70%. In der Folge nehmen beide Vorhersagewerte ab: der PPV von 77,7 auf 72,2%, der NPV von 99,3 auf 96,7%. Mit einem negativen Test beträgt die Wahrscheinlichkeit, dennoch infiziert zu sein, damit nicht mehr 0,7%, sondern 3,7%, sie ist also um den Faktor 4,7 erhöht.

Auf den Seiten des RKI ist ein Rechner zu finden, mit dem PPV und NPV für Test verschiedener Sensitivitäten und Spezifitäten sowie verschiedene Prävalenzen berechnet werden kann. Eine Infografik des RKI und ein Artikel in der Ärztezeitung (Leuker, 17.11.2020) erklären und veranschaulichen grafisch den Einfluss verschiedener Teststrategien (die wichtig für die Prävalenz in der getesteten Population ist) auf die Vorhersagewerte.

Was man Patienten mitgeben kann, die Rat zu ihrem Testergebnis suchen:

  • Kein Test ist zu 100% akkurat.
  • Wenn im Rahmen einer gezielten Strategie getestet wurde und das Ergebnis positiv ist, besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit, dass eine Infektion vorliegt.
  • Wenn Symptome vorliegen, ist die Wahrscheinlichkeit einer Infektion groß, auch wenn das Testergebnis negativ ist.

Quellen

Akobeng AK et al.: Understanding diagnostic tests 1: sensitivity, specificity and predictive values. Acta Pædiatrica 2006; 96:338–341

Kumleben N et al.: Test, test, test for COVID-19 antibodies: the importance of sensitivity, specificity and predictive powers. Public Health 2020; 185:88–90

Watson J et al.: Interpreting a covid-19 test result. BMJ 2020;369:m1808 doi: 10.1136/bmj.m1808

Bildnachweis: © magele-picture / Adobe Stock

Das Seminar zum Thema: Interpretation von Laborparametern

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Bestimmung von Tumormarkern: Nicht grundsätzlich hilfreich

Zwischen gebotener diagnostischer Sorgfalt und Überdiagnostik ist manchmal wenig Raum: Bei einer 50-jährigen Patientin mit den Vorerkrankungen Kardiomyopathie, Hypothyreose, Zöliakie und lymphozytärer Kolitis mit chronischer Diarrhoe wurde wegen neu aufgetretenem Unwohlsein und Appetitlosigkeit der Verdacht auf ein Ovarialkarzinom formuliert und der Tumormarker Ca-125 gemessen. Dieser Wert lag sechsfach über dem oberen Referenzwert, was Untersuchungen bei mehreren Ärzten mit Ultraschall und Computer-Tomografie zur Folge hatte.

Das Ovarialkarzinom steht in der krebsbezogenen Mortalität bei Frauen in Deutschland laut RKI an fünfter Stelle. Ovarialkarzinome werden zu 75% erst im späten Stadium erkannt, was eine schlechtere Prognose bedeuten kann. Besteht ein begründeter Verdacht auf diesen Tumor, ist es richtig, ihm nachzugehen. Die Frage ist: Wann ist ein Verdacht zu Recht begründet, und was ist dann die richtige Diagnostik?

Bei der Patientin wurde keine Krebserkrankung gefunden, und der Ca-125-Wert nahm im Verlauf der folgenden Monate ab. In der Rückschau wurden sowohl die Erhöhung als auch die unspezifischen Symptome der entzündlichen Veränderung der Darmschleimhaut sowie einer schlechter gewordenen Herzfunktion zugeschrieben. Durch die Bestimmung des Tumormarkers wurde die richtige Diagnose verschleppt und die Patientin unnötiger Strahlen- und psychischer Belastung ausgesetzt.

Nachträglich ist es immer leicht zu sagen, was richtig gewesen wäre. Hätte man hier von vornherein anders vorgehen sollen?

Ca-125, ein Glykoprotein, das zu den Mucinen gehört und im Bauch- und Brustfell, dem Herzbeutel sowie den Schleimhäuten im Eileiter, der Gebärmutter und des Gebärmutterhalses gebildet wird, hat sich in den 1980er Jahren als Tumormarker etabliert. Seine Sensitivität und Spezifität sind allerdings gering: Gerade im Frühstadium eines Ovarialkarzinoms liegt die Sensitivität unter 50% und die Spezifität bei knapp 80%. Erhöhte Werte finden sich z.B. auch bei entzündlichen Prozessen im Bauchraum. Infolgedessen wird Ca-125 ausschließlich zur Verlaufskontrolle und Rezidiverkennung bei bekanntem Ovarialkarzinom empfohlen. Vom Einsatz als Screeningtool oder im Rahmen der Erstdiagnostik wird dagegen abgeraten.

Bei der Patientin hätten erstens die Symptome zunächst den bereits bestehenden Erkrankungen (Kardiomyopathie / Herzinsuffizienz) zugeordnet und eine Diagnostik in diese Richtung durchgeführt werden sollen, bevor „in eine neue Richtung ermittelt“ wird. Zweitens hätte bei sich erhärtendem Verdacht auf ein Ovarialkarzinom der erste Schritt der Diagnostik laut aktueller S3-Leitlinie in einer Tast- und Ultraschalluntersuchung bestehen müssen. Erst bei Auffälligkeiten wären CT, MRT und PET, erst bei bestätigter Diagnose das Ca-125 an der Reihe gewesen.

In der Apotheke

Die Konzepte der Sensitivität und Spezifität sowie der positiven und negativen Vorhersagewerte bei medizinischen Tests sind wichtig, um die Ergebnisse zu bewerten, für Patienten aber schwierig zu verstehen. Bei der Patientin hätte dieses Verständnis zumindest die psychische Belastung mildern können. Gut, wenn auch Apotheker diese Begriffe erklären können!

Quellen

Mortaji P et al.: The Dangers of Using Tumor Markers to Evaluate Nonspecific Symptoms: A Teachable Moment. JAMA Intern Med 2020; 180(7):1004

S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge maligner Ovarialtumoren. Version 3.0, Januar 2019; AWMF-Registernummer: 032/035OL

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Das Seminar zum Thema: Interpretation von Laborparametern

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Laborwerte richtig interpretieren: Biotin-Interferenzen

Herzinfarkt, obwohl das Troponin T unauffällig ist? Verdacht auf Hyperthyreose ohne klinische Symptome? Bei Patienten, die Biotin einnehmen, kann das passieren, denn Biotin verfälscht die Bestimmung von Troponin, TSH und anderen Laborwerten, wenn sie auf Streptavidin-Basis gemessen werden [1,2,3,4].

Diese Methoden – Sandwichassays und kompetitive Immunassays – nutzen aus, dass die Bindung zwischen dem Streptomyces-Protein Streptavidin und Biotin (auch bekannt als „Vitamin B7“ oder „Vitamin H“) zu den stärksten bekannten nicht-kovalenten Bildungen in der Biologie gehört. Sind neben dem Biotin des Nachweis-Reagenzes größere Mengen an freiem Biotin in der Probe anwesend, besetzt letzteres einen Teil der Bindungsstellen, so dass die Menge des gebundenen Reagenzes nicht mehr mit der Konzentration des nachzuweisenden Proteins korreliert ist. Ergebnis: das Messergebnis ist erniedrigt / falsch negativ (bei Sandwichassays) oder erhöht / falsch positiv (bei kompetitiven Immunassays). Dabei reagieren die Tests der verschiedenen Hersteller unterschiedlich empfindlich auf Biotin [2,4].

Mögliche Folgen

Wenn der Patient nicht weiß, dass sein biotinhaltiges Präparat manche Laborwerte verfälscht, und ihn niemand nach solchen Präparaten fragt, können unerkannte Störungen der Messung durch Biotin zu Fehldiagnosen und Fehlentscheidungen führen. Als Beispiele: der Herzinfarkt, der Folsäure- und der Vitamin D-Mangel werden übersehen, der Patient erhält keine Behandlung. Es entsteht ein Verdacht auf M. Basedow, und der Patient erhält eine Behandlung, die nicht indiziert ist. Der Ciclosporinspiegel ist falsch niedrig, die Dosis wird erhöht, die Nierenfunktion nimmt ab. Für Tacrolimus dagegen ist der Spiegel falsch hoch, die Dosis wird reduziert, es kommt zur Transplantatabstoßung.

Der Tagesbedarf an Biotin liegt bei Säuglingen bei 4-6 µg, zwischen 1 und 15 Jahren bei 20-35 µg, danach bei 40 µg, in der Schwangerschaft bei 45 µg [5]. Zahlreiche Nahrungsergänzungsmittel für Haar, Haut und Nägel decken diesen Tagesbedarf ab, andere enthalten deutlich mehr Biotin, manche bis zu 10 mg, die pro Tag eingenommen werden. Bei Patienten mit MS werden Tagesdosen bis 300 mg eingesetzt. Störungen der Tests traten bereits bei der Einnahme von niedrig dosierten biotinhaltigen Nahrungsergänzungsmitteln auf. Ein Grenzwert, ab wann Biotin die Tests verfälscht, kann daher nicht angegeben werden. Das Risiko steigt mit der eingenommen Biotin-Menge [2,4]. Da verschiedene Labore verschiedene Testverfahren einsetzen und auch die Hersteller dieser Verfahren daran arbeiten, sie weniger störungsanfällig für Biotin zu machen, kann keine abschließende Liste der Laborwerte angegeben werden, deren Messung durch Biotin verfälscht wird. Im Zweifel muss das Labor bzw. der Testhersteller kontaktiert werden [4].

Maßnahmen

Biotin wird renal eliminiert und hat bei Dosierungen im Bereich des normalen Tagesbedarfs eine Halbwertszeit von ca. 2h. Sie kann aber bei Hochdosistherapien auf fast 19h ansteigen, und auch bei eingeschränkter Nierenfunktion ist sie verlängert. Bis zur vollständigen Elimination vergehen dann nicht 10 Stunden, sondern 4 Tage. Daher sollten nach der Einnahme einer Biotindosis im Bereich des normalen Tagesbedarfs 8 Stunden und nach einer hochdosierten Biotineinnahme 3 Tage vergehen, bevor Blut für die Bestimmung der Laborwerte entnommen wird. Das Vorgehen ist allerdings nicht praktikabel, wenn es z.B. um die Troponin-Bestimmung bei Verdacht auf Herzinfarkt geht. Dann können Aufreinigungsschritte im Labor durchgeführt werden, bei denne Biotin aus der Probe entfernt wird [4].

Empfehlung in der Apotheke

Apotheker sollten Patienten bei der Abgabe von biotinhaltigen Präparaten auf die möglichen Testverfälschungen hinweisen, damit sie ihrerseits denjenigen informieren können, der die Blutentnahme durchführt [2,3].

Quellen

[1] FDA Safety Communication vom 5. November 2019 (Update einer Meldung vom 28. November 2017). [Zugriff 16.12.2020] [2] Bulletin zur Arzneimittelsicherheit Ausg. 4, Dezember 2018. ISSN (Print) 2190-0779. [Zugriff 16.12.2020] [3] Rote Hand Brief zu biotinhaltigen Arzneimitteln: Risiko falscher Ergebnisse von Laboruntersuchungen durch Biotininterferenzen. 15. Mai 2019

[4] Li D et al.: AACC Guidance Document on Biotin Interference in Laboratory Tests. J Appl Lab Med 2020; 5(3):575-587

[5] Deutsche Gesellschaft für Ernährung e.V., Referenzwerte für Biotin [Zugriff 16.12.2020]

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Wege aus dem Analgetika-Kopfschmerz

Neue EAN-Leitlinie 2020

Analgetika-Kopfschmerz entsteht durch regelmäßige Einnahme von Schmerzmitteln gegen Kopfschmerz oder Migräne und betrifft in Europa etwa 1–2% der Bevölkerung. In Deutschland sind das mehr als 1 Million Menschen. Die häufigsten Co-Morbiditäten des Analgetika-Kopfschmerzes sind Angststörungen und Depressionen.

Die Diagnose wird anhand von drei Kriterien gestellt (s. Infografik). Die ersten beiden können durch Befragen des Patienten, also auch in der Apotheke erhoben werden. Sind sie erfüllt, sollte der Patient an einen Arzt verwiesen werden, der andere ICHD-(Internationale Klassifikation von Kopfschmerzerkrankungen)-3-Diagnosen prüfen kann.

Die Leitlinienempfehlungen im Überblick

Beratung ist als erster Schritt zur Behandlung von Patienten mit Analgetika-Kopfschmerz empfohlen, die Triptane oder nicht-opioide Analgetika in übermäßig häufig anwenden und keine psychiatrischen Co-Morbiditäten haben. (geringe Evidenz, mittelstarke Empfehlung)

Beratung ist als alleinige Maßnahme nicht angemessen, wenn Opioide, Beruhigungsmittel oder Barbiturate übermäßig viel verwendet werden, sowie bei Patienten, die bereits vergeblich versucht haben, den Analgetika-Übergebrauch zu stoppen. Solche Patienten sollen an einen Kopfschmerzspezialisten oder eine spezialisierte Versorgungseinrichtung verwiesen werden. (geringe Evidenz, mittelstarke Empfehlung)

Beratung soll der erste Schritt vor einer Pharmakotherapie sein.

Bei Patienten mit Migräne und Analgetika-Übergebrauch sind Topiramat (cave: nicht für Frauen im gebärfähigen Alter), Botulinumtoxin A oder monoklonale CGRP- oder CGRP-Rezeptor-Antikörper wirksam. (geringe bis moderate Evidenz, schwache Empfehlung)

Andere präventive Migränetherapien, wie Betablocker, Flunarizin oder Amitriptylin können eingesetzt werden, auch wenn ihre Wirksamkeit nicht durch randomisierte kontrollierte Studien (RCT) belegt ist. (geringe Evidenz, schwache Empfehlung)

Beendigung des Übergebrauchs führt bei einem hohen Anteil der Patienten zur Wiederherstellung eines nur episodischen Kopfschmerzmusters. (moderate Evidenz, starke Empfehlung)

Beendigung des Übergebrauchs geht mit einer Verringerung der gesundheitsbezogenen Kosten und einer Verbesserung der Lebensqualität und Co-Morbiditäten (Angeststörungen und Depressionen) einher. (moderate Evidenz, starke Empfehlung)

Eine Therapie zur Dämpfung der typischerweise 2 bis 10 Tage anhaltenden Entzugssymptome (Kopfschmerzen, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Tachykardie, Schlafstörungen, Ruhelosigkeit, Angst, Nervosität) kann eingesetzt werden. Opioide, Barbiturate und Benzodiazepine sollten während eines stationären Aufenthaltes ausgeschlichen werden, Benzodiazepine vorzugsweise nach Umstellung auf Präparate mit kurzer Halbwertszeit. Entzugssymptome nach Beendigung eines NSAID-Übergebrauchs können durch Migränetherapeutika (z.B. Triptane) behandelt werden und umgekehrt, ohne dass ein Misslingen des Entzugs befürchtet werden muss. Naproxen, Paracetamol, Tizanidin, MCP, Domoperidon, Clonidin und Chlorpromazin wurden erfolgreich in Studien eingesetzt. Celecoxib und Kortikosteroide, scheinen in der Supportivtherapie des Analgetika-Entzugs ohne Wirkung zu sein.(geringe Evidenz, schwache Empfehlung)

Das Risiko eines Rückfalls in den Analgetika-Übergebrauch liegt bei etwa 20-40%, je nach Studie. Ein Tagebuch über Kopfschmerzen und Analgetikaeinnahmen kann hilfreich sein, um dies zu verhindern, aber ggf. auch, um einen Rückfall frühzeitig zu erkennen. Psychotherapie kann versuchsweise ebenfalls präventiv eingesetzt werden.

Quelle:

Diener HC et al.: European Academy of Neurology guideline on the management of
medication-overuse headache
. Eur J Neurol 2020; 27: 1102–1116

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